Напряжённая деятельность расстроила здоровье Лорис-Меликова, и он подал прошение отпустить его за границу на лечение. Наместник Кавказа великий князь Михаил Николаевич в мае 1875 года «с величайшим сожалением уступил на просьбу Лорис-Меликова и только ввиду совершенной необходимости её удовлетворения». При этом Лорис-Меликов был зачислен в 1875 году в Терское казачье войско, произведён 17 апреля в генералы от кавалерии и назначен состоять при наместнике великом князе, с отчислением от должности начальника Терской области. Он отправился за границу.
В 1877 году он вернулся, стал командующим особым действующим корпусом Кавказской армии для боевых действий против турок в Малой Азии. Он вступил 12 апреля 1877 года в пределы Турции четырьмя колоннами и 5–6 мая штурмом овладел Ардаганом, за что был награждён орденом Св. Георгия 3-го класса. После этого он быстро подошёл к Карсу, гораздо лучше и сильнее укреплённому, нежели в Крымскую войну. Военные действия продолжались все лето и осень и закончились полным поражением сил Мухтара– и Измаила-пашей в Авлияр-Аладжинском сражении 2 и 3 октября и при Деве-Бойну 23 октября. За эти победы Лорис-Меликов получил орден св. Георгия 2-го класса.
И только ночью с 5 на 6 ноября он штурмовал Карс, взяв в плен 17 тысяч турок и 303 орудия. За взятие Карса был награждён орденом св. Владимира 1-й степени с мечами. Зимою же начал блокаду Эрзерума. Благодаря доверию к Лорис-Меликову местного населения и подрядчиков он даже на неприятельской территории вёл войну на кредитные деньги и рассчитывался с местным населением в российских рублях.
При последовавшем заключении мира с Турцией именным Высочайшим указом от 17 (29) апреля 1878 года командовавший действующим корпусом Кавказской армии, генерал-адъютант, генерал от кавалерии Михаил Тариэлович Лорис-Меликов за боевые достоинства был возведён, с нисходящим его потомством, в графское Российской империи достоинство и назначен состоящим в распоряжении главнокомандующего на Кавказе великого князя Михаила Николаевича.
В следующем году ему пришлось бороться с эпидемией чумы в Астрахани, Самаре и Саратове, чьим генерал-губернатором он был назначен. В итоге чума была быстро побеждена, а из отпущенных в его распоряжение четырёх миллионов рублей для борьбы с чумой было израсходовано не более трёхсот тысяч. За эту деятельность Лорис-Меликов был удостоен ордена св. Александра Невского (алмазные знаки к этому ордену получил в 1881 году).
