В 1851 году участвовал в большой зимней экспедиции против Хаджи-Мурата, а с весны того же года воевал против Мегмет-Аминя и за отличия в военных действиях был произведён в ротмистры. Это время в жизни Лорис-Меликова отражено Львом Толстым в повести «Хаджи-Мурат».
Возникшая вскоре Восточная война с Турцией вызвала усиление военных стычек с горцами. Лорис воевал под началом князя Барятинского и за отличия был произведён в полковники.
После этого он перешёл в войска, действовавшие против турок, и отличился в сражениях при Баяндуре и Башкадыкларе, в которых было нанесено сильное поражение турецким войскам под начальством Абди-паши. Лорис-Меликов был при этом повторно награждён золотой саблей с надписью «За храбрость». В 1854 году ему было поручено сформировать отдельную команду охотников, состоявшую из армян, грузин, курдов и других кавказских народов. С этим отрядом он нападал на турецкую кавалерию и 13 апреля 1855 года нанёс ей большой урон (получил орден св. Владимира 4-й степени с бантом), а затем участвовал в сражении при Курюк-Дара, в котором князь Бебутов разбил 60-тысячный турецкий корпус. За эти действия Лорис был награждён орденом св. Владимира 3-й степени.
В августе 1855 года он был назначен офицером по особым поручениям при новом главнокомандующем графе Н. Н. Муравьёве, продолжая по-прежнему командование своим отрядом. По взятии Карса он был назначен начальником Карской области и управлял ею 9 месяцев.
После возвращения Карса туркам по условиям заключённого в 1856 году Парижского мира Лорис-Меликов был произведён 4 августа в генерал-майоры, а в 1858 году назначен начальником войск в Абхазии и инспектором линейных батальонов Кутаисского генерал-губернаторства.
В 1859 году он был командирован в Турцию для переговоров о принятии в пределы азиатской Турции горцев-переселенцев из Терской области, по результатам выполнения этой миссии получил орден св. Станислава 1-й степени.
Вскоре был назначен военным начальником Южного Дагестана и дербентским градоначальником и занялся обустройством там гражданской жизни. В марте 1863 года назначен начальником Терской области, командующим расположенными в ней войсками и наказным атаманом Терского казачьего войска и произведён 17 апреля того же года в генерал-лейтенанты, 13 августа 1865 года стал генерал-адъютантом. Начальником Терской области он оставался до 1875 года. Он подавлял мятежи, освободил многих крестьян от крепостной зависимости, устраивал учебные заведения, так что их по области стало 300, и на свои средства учредил ремесленное училище во Владикавказе.
