Поэтому новый Собор, созванный в 451 году в Халкидоне, вблизи Константинополя, проходит в обстановке крайней напряженности. Его инициаторами стали Пульхерия, сестра внезапно скончавшегося императора Феодосия, и его преемник на троне Маркиан.
Халкидонский собор отвергает и монофизитство, и учение Нестория и утверждает доктрину о двух природах Христа, соединенных в одно лицо, то есть в одну ипостась, «неслитно, неизменно, нераздельно, неразлучно»; обе природы Христа сохраняют свои свойства — Иисус Христос есть истинный Бог и истинный человек, «единосущный Отцу по Божеству» и «единосущный нам по человечеству. Подобный нам во всем, кроме греха».
В этом определении некоторые христиане усматривают повторное утверждение учения Нестория, опровергнутого Кириллом Александрийским и осужденного Эфесским собором (431). Таким образом, по окончании Собора его догматические определения неоднократно ставятся под сомнение, пересматриваются и даже отвергаются некоторыми поместными Церквами. В частности, они встречают оппозицию в Египте (у церкви Кирилла Александрийского), а также в Палестине, Каппадокии и Сирии.
Как утверждает русский богослов Александр Шмеман: «Провозглашение Халкидонского догмата, как до него Никейского, надолго опередило настоящее принятие его церковным сознанием. И если Никея, в конце концов, восторжествовала во всей Церкви, Халкидон — в историческом плане — привел, увы, к отделению от нее целых Церквей — отделению, продолжающемуся и до сего дня».
Армянская церковь участвовала в I Никейском соборе и признала два следующих: Константинопольский и Эфесский. В Халкидонском соборе армяне не участвовали, потому что это был год обострившихся отношений с персами, год битвы за веру на Аварайрском поле. Очень вероятно, что Армянскую церковь даже не пригласили на Собор: сам созвавший его император Маркиан незадолго до этого отказал армянскому посольству в просьбе о военной помощи в борьбе против персов.
Как бы то ни было, армянские христиане не сразу отвергают решения этого Собора. Свою позицию Армянская церковь выражает только в VI веке, а окончательным и нормативным неприятие становится в первые десятилетия VIII века.
О Халкидоне Армянская церковь изначально узнала из одного, к тому же неточного, перевода письма папы Льва епископу Константинопольскому Флавиану. Содержание письма, пo-видимому, было интерпретировано в несторианском смысле, то есть из него следовало различие двух природ Христа как их разделение. К 483-484 годам, когда завершается партизанская война с Сасанидами и перед Армянской церковью встает вопрос, принять или нет халкидонские определения веры, наступает период некоторой богословской путаницы.
