Однако весьма скоро Тиграну пришлось иметь дело с Римом. Создание сильного армянского царства не могло не беспокоить римлян, и рано или поздно два могущественных соседа должны были столкнуться.
Но было одно обстоятельство, которое ускорило события. В 80-е и 70-е годы до н. э., пока Тигран сражался с парфянами и всходил на трон Селевкидов, его тесть Митридат трижды ходил войной на римлян. Успешное начало боевых действий в 89 году, в результате которых он захватил Малую Азию, закончилось затем для Митридата полным поражением, и в 84 году до н. э. он вынужден был отказаться от всего, что было им завоевано прежде. И две другие войны оказались для Митридата неудачными; в конце концов, в 74 году до н. э., преследуемый знаменитым римским полководцем Лукуллом, он бежал из Понта и нашел убежище у Тиграна.
И вот, в 70 году до н. э. Лукулл после победы над Митридатом ищет предлог, чтобы пойти войной на последнего сильного соседа, и посылает в Антиохию к Тиграну своего посла с требованием выдать ему тестя. Как и ожидалось, он получает отказ, что становится для Лукулла достаточным основанием для начала войны.
Весной 69 года до н. э. римские легионы входят в Армению. Тигран застигнут врасплох: он только что взял город Птолемаиду, последний оплот Селевкидов на крайнем юге империи, и получил богатые дары от Палестины, которая надеялась таким образом предотвратить его вторжение; итак, он находится очень далеко от Тигранакерта, куда направляются римляне. Когда он подходит к столице, собрав большое, почти восьмидесятитысячное войско, его город давно уже находится в осаде. С трудом нескольким лазутчикам удается просочиться сквозь цепь легионеров, чтобы спасти казну и гарем своего царя.
6 октября Лукулл переходит в массированное наступление. Прекрасно обученным легионерам удается обратить в бегство более многочисленное войско Тиграна. Но Лукуллу еще предстоит преодолеть или снести двадцатипятиметровую крепостную стену. Однако горожане, видевшие с высоты башен бегство воинов Тиграна, падают духом; несколько греческих жителей, решив, что лучше перейти на сторону врага, открывают перед римлянами ворота.
По приказу Лукулла Тигранакерт разграбили. Затем римляне направились на север с намерением взять также Арташат. Они ненавидели этот город, который, как сообщает Плутарх в Жизни Лукулла, римский полководец называл «армянским Карфагеном, детищем нашего злейшего врага», — имея в виду участие Ганнибала в создании древней армянской столицы.
