Царь Василий, потрясенный встречей, устроенной народом его племяннику, попросил последнего перед отъездом домой зайти с ним в хоромы, где, поблагодарив Скопина за все его дела на благо страны, попрекнул князя за то, что он имеет в мыслях против нынешнего царствования. Но Скопин, отвергнув этот упрек как несправедливый, в то же время, в пылу неожиданного разговора, якобы посоветовал дяде все же отречься от престола, так как счастье не благоприятствует его правлению. В Москве между тем широко ходили слухи среди русской аристократии и иностранцев о возможности скорой замены на троне Василия Шуйского Скопиным.
Сам же Скопин занимался подготовкой к походу. Спешка с отъездом ускорила реализацию замысла врагов Скопина, среди которых самыми ярыми были дядя Дмитрий Шуйский и его жена Екатерина, дочь Малюты Скуратова, главного опричника Ивана Грозного. На пир по случаю крестин сына князя И.М. Воротынского М.В. Скопина-Шуйского пригласили в качестве крестного отца, а Екатерину Шуйскую — крестной матери. И вот во время выполнения обряда крещения кума поднесла куму чашу вина, а тот, выпив ее, почувствовал себя очень плохо. Скопина едва успели довезти до ближайшего монастыря, где у него началось сильное кровотечение носом и ртом. Дома ему стало еще хуже. Мать сразу же поняла, что ее сына отравили. Автор поэтического «Жизнеописания князя Михаила Васильевича Скопина-Шуйского» пишет, что княгиня горько заплакала и запричитала, что давно подозревала козни со стороны «лихих зверей лютых, дышащих ядом змеиным» и не советовала Михаилу ехать в столицу.
Слух о болезни всеми горячо любимого полководца-освободителя быстро разнесся по Москве. Пришел Яков Делагарди и привел с собой шведских докторов, из царского дворца прислали лекарей. Но все было напрасным.
У дома умирающего стали собираться толпы людей. Соратников пускали к Михаилу, и те, припадая к его ложу, говорили со слезами: «Ты не только был нам господином, ты был государем нам возлюбленным. Кто у нас полки урядит? Кому нам служить? За кем идти в бой? Ныне мы как скоты бессловесные, как овцы без пастыря».
Промучившись около двух недель, в ночь с 23 на 24 апреля 1610 г. князь Михаил скончался. Его тело установили в церкви и разрешили всем желающим проститься. Толпы москвичей запрудили все окрестные улицы. Горе поистине было всенародным. Приехал и Я. Делагарди со своими офицерами. Как иноверца, его не хотели пускать в православный храм. Но он грубо всех растолкал и с гневом заявил: «Как вы можете не разрешить мне увидеть господина моего, государя и кормильца, в последний раз?!»
