В Казани со времен Василия III боролись две партии: московская и крымская, вследствие чего происходила частая перемена ханов. В правление Елены там утвердился хан из крымской династии (Сафа-Гирей). Когда он умер, казанцы снова признали свою зависимость от Москвы, но им не понравилось жестокое правление московского присяжника Шиг-Алея; партия, враждебная русским, взяла верх и призвала на престол ногайского царевича Едигера. Тогда Иоанн решил покончить с Казанью.
В 1552 году он предпринял поход и окружил город 150000 воинов, в числе которых находились стрельцы (постоянная пехота, впервые появившаяся около того времени в московском войске). Казанцы, подкрепленные многими мусульманскими витязями из Крыма, Астрахани, даже из отдаленной Турции и Персии, защищались с удивительным мужеством, и осада продлилась на шесть недель. Из московских воевод в этой осаде наиболее отличились князья Воротынский, Курбский и Горбатый-Шуйский. Наконец 2 октября после отчаянной обороны город был взят приступом.
Князь Андрей Курбский, один из героев осады, в своих записках так рассказывает о штурме Казани: Перед самым солнечным восходом взорвало большой подкоп (в 48 бочек пороху) и обрушилась часть городской стены. Русское войско, заранее приготовленное, со всех сторон ударило на город. Татары встретили русских выстрелами из пищалей и тучею стрел; лили на них кипящую воду и скатывали бревна. Однако осаждающие влезли на стены и ворвались в город. Но тут многие из них, увлеченные корыстью, оставили битву и принялись грабить дома и лавки. Заметив это, казанцы удвоили усилия и потеснили осаждающих назад из города. Корыстолюбцы обратились в бегство с криком «секут! секут!». Но храбрейшая часть войска устояла на месте. Между тем опытные мужи, окружавшие Иоанна, взяв его коня за узду, поставили его близ главных городских ворот и подняли над ним большую хоругвь, а половине отборного царского полка велели сойти с коней и подкрепить сражавшихся. Побежденные казанцы отступили на царский двор и еще несколько времени отчаянно оборонялись. Наконец они вывели Едигера на башню и сказали русским воеводам: «Пока наше царство стояло, мы бились насмерть за царя и отечество, теперь отдаем вам царя живым, а сами идем на широкое поле испить с вами последнюю чашу». Они спустились по стене, перешли вброд речку Казанку и устремились через поле в соседний лес; их оставалось еще тысяч пять, и самых храбрейших, тут они почти все были истреблены после мужественного сопротивления.
