. Такие пристрастия встречаются нередко и подвержены влиянию многих факторов, но в данном случае авторы обнаружили убедительные свидетельства того, что пристрастия кодонов были характерны для определенных аминокислот, составляющих эпитопы HA1, и ограничивались ими. Примечательно, что вирус гриппа, как оказалось, использует непропорционально большое число волатильных кодонов для кодирования последовательностей эпитопов. Пристрастие выражалось в том, что использовались кодоны, имевшие наименьшее число синонимических мутационных соседей. Другими словами, вирусный белок HA1 нашел оптимальную скорость, с какой он может изменять аминокислотный состав эпитопов. Изменения аминокислотного состава, таким образом, могут происходить при меньшем числе мутационных событий. Участки, связывающие антитела, оптимально используют кодоны, обладающие наибольшей вероятностью претерпевать несинонимические единичные нуклеотидные замены, то есть они оптимально подходят для быстрой эволюции.
Авторы хорошо сознавали, что такое утверждение не слишком хорошо согласуется с принятыми взглядами на дарвиновскую эволюцию, потому что оно нарушает «закон причинности». Эволюция не предусматривает будущих преимуществ от мутации в положении данной аминокислоты в белке. Волатильный кодон оказывается выгодным только после того, как удаляется из последовательности в результате мутации, и, таким образом, не может быть объектом естественного отбора. Агентом отбора может быть только фенотипическое преимущество новой аминокислоты. Были предложены два аргумента для объяснения того, как такие пристрастия кодонов сохраняются в кодирующих HA1 последовательностях. Первое объяснение ретроспективное: пристрастие кодона является отпечатком, оставленным предыдущим отбором, зависящим от частоты мутаций. Вирус инфицирует в течение года значительную долю человеческой популяции, и относительно длительно действующий иммунитет, развивающийся после инфицирования, является активным движителем частотно-зависимого отбора антигенных вариантов. Такой отбор требует, чтобы такое селективное давление на аллели подчинялось частоте их появления в популяции: аллели с низкой частотой получают преимущество и подвергаются действию положительного отбора, а преобладающие аллели подвергаются отбору отрицательному. В контексте антигенной вариабельности это означает, что эпитопы с низкой частотой появления будут плохо распознаваться иммунной системой хозяина (являясь, таким образом, ускользающими от иммунного ответа), в то время как преобладающие эпитопы представляют собой мишени иммунитета и являются невыгодными. Можно ожидать, следовательно, что давление отбора на какой-то определенный эпитоп будет изменяться со временем и в контексте особенностей каждой эпидемии. Ученые сделали предположение, что мутационный процесс в пристрастных кодонах является симметричным во времени, то есть каждая мутация может подвергнуться обратной мутации. Если допустить, что волатильные кодоны имеют большую долю соседей с единичными нуклеотидными заменами, то, опираясь на статистику, можно заключить, что кодируемая аминокислота, вероятно, и сама возникла в результате единичной нуклеотидной замены. Больше того, можно также утверждать, что существует высокая вероятность того, что следующая мутация в кодоне тоже вызовет замену аминокислоты. Отсюда, если допустить, что здесь действует частотно-зависимый отбор, то на положении нуклеотида отразится пристрастие кодона.
