. Это согласовалось с представлением, что PD-1 еще и отправляет иммунным клеткам сигнал «выключись» — дополнительный тормоз системы, — и без него иммунная система отзывается мощнее, что очевидно из-за возникновения аутоиммунной болезни.
Теперь нам известно, что после включения в иммунный отклик всевозможные иммунные клетки, в том числе и Т-клетки, выставляют у себя на поверхности рецептор PD-1[728]. Этот рецептор сцепляется с белками на поверхности других клеток, которые уже соприкоснулись с цитокинами, высвобожденными в рамках иммунного ответа. Как только рецептор PD-1 вступает в это взаимодействие, срабатывает сигнал «выключись», и иммунная клетка перестает быть агрессивной или же действует не слишком долго.
В этом смысле роли PD-1 и CTLA-4 пересекаются — и тот и другой тормозят иммунный отклик, — но действуют они в разных обстоятельствах. Белки, с которыми сцепляется PD-1, производятся в клетках, соприкоснувшихся с воспалением, тогда как CTLA-4 связывается с белками других иммунных клеток — дендритных, например. Следовательно, PD-1 может быть особенно важен, если нужно пригасить текущий местный отклик иммунной системы, а CTLA-4, вероятно, значимее для торможения всей системы как целого — для предотвращения аутоиммунной болезни, охватывающей весь организм. Понимание взаимодополняющих ролей различных тормозных устройств иммунной системы — это самые передовые исследования, но из того, что нам уже известно, блокада PD-1 может оказаться особенно мощным методом подпитки местного антиракового отклика: так можно спустить с цепи иммунные клетки, которым удалось проникнуть в опухоль, но чьи действия внутри ограничены тормозом PD-1.
Программа разработки лекарства, блокирующего PD-1, извлекла много полезного из данных, полученных при блокаде CTLA-4[729]. Уже установлено, например, что для отчетливых улучшений у пациента нужно некоторое время, а также, самое главное, успех блокады CTLA-4 означает, что все крупнейшие фармацевтические компании по всему миру рвутся участвовать в этой программе. Клинические испытания вскоре установили, что для пациентов с меланомой блокада PD-1 даже более действенна, чем блокада CTLA-4, и опасных побочных эффектов у нее меньше[730]. Оказалось, что и стойкие разновидности рака поддаются атаке иммунной системы, если снять ее с тормозов PD-1[731]. С научной точки зрения это означало, что успехи, достигнутые благодаря блокаде CTLA-4, — не зигзаг удачи. Ключевая мысль всего этого подхода — в том, что мы можем бороться с болезнью, если не позволим иммунной системе отключаться, и эта мысль оказалась верной.
