Из Мехико Гумбольдт направился к вулкану Хорульо, который возник за одну ночь 29 сентября 1759 года на плодородной равнине в 160 километрах от берега моря и в 180 километрах от ближайшего вулканического очага. Вулканический конус Хорульо, состоящий из пепла и лавы, поднимался над равниной на высоту более 500 метров. Гумбольдт спустился в кратер этого действующего вулкана, имеющий глубину 80 метров; на дне кратера он обнаружил до 20 маленьких отверстий, из которых, шипя, выходил газ. Бонплан исследовал растительность, поселившуюся на склонах вулкана.
Гумбольдт исследовал и другие крупные вулканы Мексики: Попокатепетль (5452 м), Истаксиуатль (5286 м) и Орисаба (5700 м). Подняться на их вершины он не смог, но определил их высоту тригонометрическим путем; он также установил высоту снеговой линии и смену растительных поясов на склонах вулканов. Закончив исследование вулканической области, Гумбольдт вновь вернулся в Мехико, где он упаковал свои коллекции для отправки в Европу.
Свои исследования в Мексике Гумбольдт впоследствии изложил в трехтомном сочинении «Политический очерк королевства Новой Испании». В этом сочинении дано описание истории, экономики и природных особенностей всей территории страны. Для быстрого экономического развития Мексики Гумбольдт предложил прорыть Панамский канал и дал изображение его трассы в своем «Американском атласе».
7 марта 1804 года Гумбольдт и Бонплан покинули Мексику и направились к острову Кубе, где в 1800 году оставили самую ценную часть своих коллекций, а отсюда — в Соединенные Штаты Америки, в город Филадельфию.
Из Филадельфии Гумбольдт написал письмо президенту Соединенных Штатов Джефферсону и вскоре получил от него приглашение прибыть в Вашингтон.
В Вашингтоне Гумбольдт неоднократно встречался с Джефферсоном и другими государственными деятелями. Американские ученые хотели, чтобы он остался работать в Америке. Один из них писал секретарю Американского философского общества: «Мне жаль, что интересный барон захватил к себе в карман всю Южную Америку. Я хочу, чтобы он на некоторое время дал покой своим ногам и опубликовал все свои работы здесь. Сокровища его знаний стоят больше, чем самый богатый золотой рудник».
В Соединенных Штатах Гумбольдт пробыл около двух месяцев, причем три недели он был гостем у Джефферсона. За такой короткий срок Гумбольдт не смог глубоко изучить политическое устройство и экономику Соединенных Штатов. Он восхищался конституцией Соединенных Штатов до тех пор, пока уничтожение индейцев, организованное американским правительством, окончательно его не отрезвило. Впоследствии он выражал опасение, что США начнут злоупотреблять насилием в отношениях с другими странами американского континента. Это его предвидение оказалось пророческим.
