В начале войны в Испании в 1936 г. Холдейн решил примкнуть к республиканцам. Надев защитный мотоциклетный шлем, бриджи и черную кожаную куртку, он отправился в Мадрид, где надеялся помочь правительству справиться с воздушными налетами и химическим оружием, которое могли применить восставшие сторонники Франсиско Франко. По дороге Холдейна остановили республиканцы, принявшие его за фашистского шпиона из-за причудливого наряда.
Находясь в Испании, Холдейн отсылал домой отчеты о своей экспериментальной работе для публикаций в американской коммунистической газете Daily Worker. Вернувшись в Великобританию, он стал научным корреспондентом этой газеты, а затем возглавил ее редакционный совет. Влияние Холдейна оказало огромную поддержку коммунистической партии. На тот момент он уже имел репутацию блестящего писателя, обладал уникальной способностью излагать сложные вещи простым языком, понятным обычным людям. Поклонник Холдейна Артур Кларк, автор сценария фильма «Космическая одиссея 2001», говорил, что он, «возможно, был самым выдающимся популяризатором науки своего поколения».
Среди друзей Холдейна было немало авторов, писавших в жанре научной фантастики. Одним из самых известных был Олдос Леонард Хаксли. Влияние идей Холдейна чувствуется в его романе «О дивный новый мир», и именно Холдейн первым ввел в обращение слово «клон». Многие идеи Холдейна казались настолько авангардными (концепция оплодотворения in vitro, дети из пробирок, использование энергии водорода), что его ранние сочинения часто воспринимались как научная фантастика. И из-за большой популярности среди непрофессионалов его редко воспринимали всерьез в научной среде, особенно ученые, занимавшиеся генетикой или эволюционной теорией.
Наиболее заметный след Холдейн оставил в области исследований, связанных с происхождением жизни. Его первый и самый важный очерк на эту тему «Происхождение жизни» был написан в 1929 г. Холдейн начал очерк с защиты материалистического видения мира и опровержения распространенного мнения о том, что Пастер якобы доказал, что жизнь не может возникать из неживой материи. Он писал, что такую идею поддерживают лишь те, кто «цепляется за сверхъестественные [объяснения]». Либо в какой-то момент в истории Земли имел место процесс абиогенеза, либо «живое существо есть кусок мертвой материи плюс душа (но эта версия практически не находит подтверждения в современной биологии)». Возможно, самым важным аспектом теории Холдейна было то, что она позволяла представить себе первозданную Землю и жизнь, появившуюся на Земле миллиарды лет назад. Это был совсем не такой мир, о котором когда-то писал Чарльз Дарвин, представлявший «маленький теплый пруд», Холдейн говорил о «горячем разбавленном супе»
