Аника Строганов был женат дважды. Его первая жена Мавра умерла в 1544 году в Сольвычегодске. После смерти своей второй жены в 1567 году в Камгорте он не желал больше жить на Каме и вернулся в Сольвычегодск, где жил у своего младшего сына Семёна. Прошло совсем немного времени, и Аника «почувствовал груз своих лет и общее изнеможение». Он ушёл в монастырь, где взял себе имя Эозаф. Вскоре после этого он заболел и умер в 1570 году в возрасте почти восьмидесяти одного года. Аника Строганов заложил серьёзную основу для дальнейшего неуклонного развития России на ближайшие триста лет.
Несмотря на то, что Григорий и Яков тоже принимали участие в работах по закладке и строительству городищ и в других важных делах, при жизни своего отца они играли во всём этом лишь скромную роль. Когда Аника уехал с Камы, они взяли на себя управление вновь приобретёнными областями. После его смерти они передали различным монастырям, например, в Пискорке, большие дары в виде землевладений в память об умершем отце и о членах семьи Строгановых.
Принадлежавшим им землям стали грозить новые опасности. Владения Строгановых в Перми всё чаще подвергались нападению со стороны монгольских и остяцких кочевых племён. Военной силы для защиты таких обширных владений было недостаточно.
Трудности усугубились ещё тем, что восстали местные жители – татары и черемисы, недовольные тем, что в 1572 году были ограничены их права на рыбную ловлю и охоту на пушного зверя. Восставшим удалось привлечь на свою сторону остяков, башкир и бунитов. Вначале они заманили в ловушку и убили русских торговых купцов, которые направлялись к Строгановым, затем восставшие напали на имения Строгановых и на поселения в районе Большой Перми, разграбили речные суда, стоявшие на Каме, убив при этом семьдесят семь человек. Григорий и Яков, которых эти события застали врасплох, собрали войска под командованием надёжных людей и двинули их против черемисов. Бунтовщики сдались, некоторые заложники были переданы наместнику царя в Перми.
Теперь Строгановы были вправе просить у царя разрешения не только защищать себя от нападений, но и самим продвинуться дальше на восток. Они сообщили царю о том, что непокорные черемисы нашли поддержку «у нашего врага, сибирского хана Кучума».
Хан запретил остяцким, вогульским, югорским племенам под угрозой смертной казни платить Москве ясак (дань). «Брат» хана Мехмет-Куль раньше уже брал в плен большое число остяков, союзников Строгановых, и убивал их. Его людьми был пойман посланник царя, в то время как он направлялся к киргизам, которые затем снова скрылись за каменной грядой.
