Во второй половине 1560-х гг. в Вологде проживали и учитывали налоговые сборы видные дьяки опричной казны – Д. В. Лазарев, П. Григорьев и У. Л. Пивов. На Вологде дьяк Дружина Лазарев подписал указную царскую грамоту от 20 апреля 1567 г. о невзимании с Кирилло-Белозерского монастыря таможенных и мытных пошлин на Чаронде «и во всех городах нашей опричнины». На Вологде была также написана адресованная опричному казначею У. Л. Пивову указная царская грамота от 12 июня 1569 г. о записи за Кирилло-Белозерским монастырём его новых промысловых и городских владений в Каргопольском и Турчасовском уездах. В «Летописце» Ивана Слободского (написан в 1716 г.) про опричнину сообщается, что «тогда были вологжанам великие налоги от строения града и судов». В новейшей монографии В. А. Аракчеева предложено такое определение: фискальный террор, на принципах которого строились взаимоотношения опричных властей с земскими мирами, когда волостям и посадам во главе с земскими старостами адресовывались нарастающие требования выплаты налогов.
Делами на Вологде в 1567–1569 гг. руководил «государев боярин» (член опричной Боярской думы) И. А. Бутурлин. Иван Грозный в грамотах называл его «своим государевым боярином». По мнению В. Д. Назарова, в его широких по объёму прерогативах сочетались функции опричного дворецкого и наместника. Одним из представителей земских властей на Вологде в это время были «градской сотский» С. Лухтанов и земский судья О. Естратов «с товарищи». Имеется документальное свидетельство о подаче им жалоб на произвол людей (холопов) опричного боярина И. А. Бутурлина. Верхушку посадской общины составляли «мужи» Г. Р. Городчиков, Ф. М. Цветков, В. Е. Торопынин.
Известно и об опричных казнях на Вологде весной 1569 г., а некоторые жертвы позднее были занесены в «синодик опальных» грозного царя. В списке синодика из Спасо-Прилуцкого монастыря отмечены какой-то «помяс» (мясник? – М. Ч.) и три плотника. Возможно, казнь последних была обусловлена недовольством государя ходом каменного строительства в Вологде. Альберт Шлихтинг сообщает о голоде как главной тяготе стройки для людей. В Соловецком летописце говорится о «гладе великом в лето 7076-ое», когда четверть ржи стоила на Москве 1,5 руб.
Для возведения крепости был приглашён английский инженер Хэмфри Локк. Тогда же английские специалисты привлекались для широкомасштабного судостроения. По словам английского посла Джерома Горсея, в Вологде было построено 20 речных судов. В июне 1569 г. в Вологде велись тайные переговоры Ивана Грозного с английским послом Рандольфом. Со времени опричнины можно говорить о регулярных торговых контактах Вологды с Северной Европой.
