«Князья устюжские» упоминаются в Сказании о Мамаевом побоище, а на Дымковской стороне города церкви назывались во имя Дмитрия Солунского (небесного покровителя вел. кн. Дмитрия Донского) и Сергия Радонежского (благословившего его на Куликовскую битву). Для поминовения погибших в битве воинов вскоре после неё была установлена Дмитриевская родительская суббота (26 октября по ст. ст.), а общерусская канонизация Сергия произошла в 1447 г. В Краткой и Пространной редакциях Задонщины Устюг фигурирует как крайний предел, куда приходит весть о победе кн. Дмитрия Московского и гибели большого числа людей («…весть подавая по разным землям до Устюга поганых татар»).
В ряде летописей под 1333 г. сообщается о гневе вел. кн. Московского и Владимирского Ивана Калиты на новгородцев и устюжан за то, что те не давали чёрного бора в Орду с Вычегды и Печёры, «и с тех времян князь великий почал взимать дани с пермские люди». Под 1364 г. сообщается о гневе вел. кн. Дмитрия Ивановича на ростовского кн. Константина Дмитриевича и отобрании у него Устюга и «пермских мест устюгских». В 1379 г. началась христианская миссия уроженца Устюга иеромонаха Стефана Храпа у коми-зырян. В 1383 г. в Москве произошло его поставление в первые пермские епископы «пожалованием» вел. кн. Дмитрия Ивановича с боярами и «благословением» митрополита Пимена. Стефан создал пермскую азбуку, основал в Вычегодской земле много монастырей и церквей, а в 1396 г. скончался в Москве и был похоронен в каменной церкви Спаса на Бору. Биографом Стефана Пермского стал знаменитый Епифаний Премудрый, автор Жития Сергия Радонежского, подчеркнувший духовную близость Стефана и Сергия. Благодаря миссионерской деятельности Стефана значительно усилились позиции Москвы в её противостоянии Новгороду на севере и продвижении к Двинской земле. Особой остроты оно достигло в годы так называемой Двинской войны. Не случайно в Двинской уставной грамоте 1397/98 г. Василия I синхронно указаны вликокняжеские наместники на Устюге и Вологде. Ещё ранее, при летописной записи об общерусском походе на Тверь в 1375 г. рядоположены три рати – белозерская, вологодская и устюжская.
В период феодальной войны второй четверти XV в. Устюг неоднократно подвергался нападениям со стороны противников великого кн. Василия II. В Севернорусском летописном своде 1472 г. говорится о двух нападениях кн. В. Ю. Косого на Устюг. В 1435 г., на Пасху (17 апреля), устюжане освободили московских воевод, пленённых им в Вологде, перебили ратников кн. Василья Юрьевича, а самого едва не пленили (тому удалось спастись по льду Сухоны, несмотря на начавшийся ледоход). В ходе преследования устюжанами часть его войска, не успевшая перебраться по льдинам на Дымковскую сторону, погибла. Зимой 1436 г. после длительной осады Василий Косой снова захватил Устюг, жестоко расправившись с великокняжским наместником здесь кн. Глебом Ивановичем Оболенским (похоронен в соборной Успенской церкви) и десятильником ростовского владыки Иевом Булатовым. После поражения под Галичем в январе 1450 г. кн. Дмитрий Шемяка также некоторое время находился в Устюге, совершая оттуда стремительные разбойничьи рейды за добычей по северу в 1450–1452 гг. (на Кокшенгу и Вологду). Возможно, правильнее считать Гледен его последней резиденцией в 1450–1452 гг. И возможно, Устюг с Гледеном (важное место речных коммуникаций) Шемяка хотел бы превратить в столицу своего будущего княжества (если допустить у него такие планы).
