Вместе с тем, быстрое освоение русскими Сибири, заселение Зауралья, возрастающая переброска хлеба, припасов, разного рода работных и служивых людей, а также транспортировка «денежной и соболиной казны» и «рухляди» поставили вопрос о новом сокращении пути в Сибирь и обратно.
В 1597 году Соликамский «посадский человек» Артемий Сафонов Бабинов нашёл новую дорогу по Уралу в Сибирь – через Соликамск к верховьям реки Туры. Дорога получила официальное название «Новая Сибирская Верхотурская дорога», которая в продолжении свыше полутора столетий являлась единственной действующей дорогой в Сибирь.
Открытие нового пути на восток вызвало необходимость основания на реке Туре – на восточном конечном пункте «Бабиновской дороги» (так она стала называться) – хорошо укреплённого пункта, чтобы обезопасить сообщение по новому пути. Так в 1589 году появился город Верхотурье – праотец всех городов Свердловской области, быстро превратившийся в важнейший административно-экономический центр Зауралья. Как отмечал один из исследователей Урала Л. Е. Иофа (1951), Верхотурье стало своеобразной «дверью в Сибирь». Через два года после основания Верхотурья, в 1600 году, на половине пути между Верхотурьем и Тюменью по стратегическим соображениям возник город Туринск, а Лозвинский и Пелымский городки, оставшиеся в стороне от нового пути в Зауралье и Сибирь, какутратившие свое значение, перестали развиваться.
Строительство укреплённых городков создавало предпосылки и для сельскохозяйственного освоения плодородных зауральских земель. Сначала вдоль рек, а затем и в глубинных районах зарождалось немало сельских населённых пунктов, в том числе и слобод, часть которых послужила основой для последующего возникновения городских поселений. Так, в 1621 году возникла Невьянская Слобода, в 1625 – Тагильская, в 1631 – Ирбитская, в 1644 – Краснопольская, в 1669 – Аятская слободы и другие крестьянские поселения. Наиболее интенсивно заселялись Верхотурский и Туринский уезды, а постепенно, с развитием горнозаводской промышленности Урала начали строиться крупные по тем временам чугунолитейные, железоделательные и медные заводы: Невьянский (1701), Каменский (1701), Алапаевский (1704), Уктусский (1702). Все эти заводы стали предшественниками будущих городов и вошли в их состав.
Важнейшим событием горнозаводского строительства в этот период явилось сооружение в центре быстро формирующегося района Урала Исетского завода, как основания будущего города Екатеринбурга (1723). Благоприятное месторасположение города, на границе Европы и Азии, способствовало тому, что он стал главным уральским городом, осуществляющим управление уральскими и сибирскими заводами.
