Оборона юго-восточных окраин Московского государства опиралась на опыт борьбы народных масс с набегами татар. В 20-х годах XVI в. по рекам Упа и Ока устраиваются засечные черты (искусственные преграды из поваленного леса), опирающиеся на естественные преграды: леса, реки, болота. Строились каменные крепости, непосредственно контролирующие броды рек. На реке Оке были построены сильные крепости-города: Нижний Новгород, Городец (Касимов), Коломна, Кашира, Серпухов, Таруса, Калуга, Козельск. В 60-е годы XVI в. эта линия обороны сомкнулась под названием Большой засечной черты и практически была непреодолима для татарских набегов.
Обезопасив южные границы от набегов крымских татар, русское правительство нанесло удар на востоке по Казанскому и Астраханскому ханствам, включило их в состав Русского государства. Подчинение Руси этих ханств открыло русским переселенцам кратчайший путь из центра государства к сибирским землям. Этот путь шел по населенным землям и крупнейшим рекам: Оке, Волге и Каме. Благоприятной ситуацией воспользовались и русские промышленники. Предприимчивые солепромышленники Строгановы получили в 1558 г. от правительства Ивана IV жалованную грамоту на освоение земель по рекам Каме, Чусовой и Сылве, верховья которых находились на Уральском хребте, откуда открывалась дорога в Зауралье.
Уже к 1574 г. Пермская вотчина Строгановых быстро заселялась. Здесь насчитывались десятки деревень и ремесленных слобод. Крестьяне и мастера-умельцы строгановской вотчины «дворы ставили, пашни распахивали, пожни расчищали, в реках и озерах рыбы ловили, а где обнаруживался соляной „рассол“, там варницы ставили и соль варили, и трубы соляные и кладези делали, и дрова секли к соляному варению». Вместе с тем строгановские люди организовывали добычу железа, мелкое ремесленное производство.
Хозяйственная деятельность русских переселенцев в Прикамье явилась прочной основой закрепления этого района в составе Русского государства, базой для дальнейшего развития экономических отношений с народами Урала и Зауралья. Однако успешному освоению русскими людьми Западного Приуралья и Сибири препятствовало Сибирское ханство. Его феодалы проявляли исключительную агрессивность. Они совершали набеги, разоряли не только русские поселения по Верхней Каме, но и поселения местных жителей, принявших русское подданство. Строгановы обнаружили полную неспособность справиться с татарскими набегами.
Правители Сибирского ханства приняли меры, направленные на то, чтобы вытеснить русских переселенцев в Прикамье. Первоначально хан Кучум даже признал вассальную зависимость Сибирского ханства от Руси и принял московского посла Третьяка Чебукова в своих владениях. В это же самое время его послы отправились в Крым и просили пушек и военного снаряжения для Сибирского ханства
