Родоначальник крымских ханов Хаджи-Гирей находился в хороших отношениях с ВКЛ. Новый крымский хан Менгли-Гирей сориентировал свою политику в сторону Русского государства и в 1480 г. заключил с Иваном III оборонительный союз.
По договоренности с Москвой в 1482 г. Менгли-Гирей пошел войной на киевские земли, взял Киев и сжег его. Южные границы ВКЛ, которые при Витовте расширились до Черного моря по устьям Днепра и Днестра, отступили к северу. Почти каждый год крымские татары совершали набеги на Киевщину, Подолье, Волынь, доходили до Слуцка, Пинска, Минска, Новогородка. Только за период с 1500 по 1569 г. татары осуществили 45 набегов на белорусские земли. Для защиты от набегов татар на южных границах ВКЛ были созданы казачьи заслоны. В 1527 г. под г. Каневом (Украина) крымским татарам было нанесено поражение. С этого момента они не могли продвигаться далеко на север. Позже татарские ханства использовались Литовским государством как инструмент восточной политики.
С конца XV в. обострились отношения между ВКЛ и Московским государством. Тому было несколько причин. Первая связана с завершением политического объединения Северо-Восточной Руси под властью великого князя московского и его желанием объединить все русские земли. Два центра консолидации восточнославянских земель не могли не столкнуться. ВКЛ поддерживало княжества Руси, независимые от Москвы, например Тверское княжество, которое в результате двух походов московского князя Ивана III было присоединено к Московскому государству.
Вторая причина – в особенностях решения этнического и религиозного вопросов в ВКЛ. Великий князь московский претендовал на роль единственного православного государя, который защищает интересы православного населения. Между тем в Литовском государстве православная вера угнеталась, наблюдалось наступление католицизма и усиление польского влияния, что вызывало недовольство православных феодалов. Великий князь московский был готов прийти им на помощь.
В свою очередь, некоторые православные феодалы тянулись к Москве. В 1487 г. в Москву приехал служить «со своими вотчинами» князь И.М. Перемышльский, в 1489 г. – князь Д.В. Воротынский и три князя из рода Белявских. Перешли на сторону Москвы князья Можайские, Лукомские и др.
Конфронтация между Московским государством и ВКЛ привела вначале к необъявленной приграничной войне 1487–1494 гг., в результате которой была сломана вся литовская приграничная полоса с Московским государством. В 1492 г., после смерти великого князя литовского Казимира, произошел серьезный военный конфликт. Иван III совершил несколько успешных походов на земли ВКЛ. Новый великий князь литовский Александр Казимирович торопился завершить войну. Были достигнуты мирная и брачная договоренности. Иван III выдал свою дочь Елену за Александра Казимировича. По мирной договоренности к Московскому княжеству отошли Вяземское княжество и часть Верховских княжеств. За Иваном III было признано право на Новгород, Псков, Тверь, Рязань. За московским государем закрепился титул «великого князя всея Руси». Однако противоречия между ВКЛ и Московским государством не были ликвидированы. Иван III готовился к войне. Причиной для войны послужил переход ряда крупных феодалов ВКЛ в пределы Московского государства. Иван III принял их на службу и в
