Клеопатра отлично знала, с кем ей придется встретиться. Антоний бывал в Египте, еще когда был жив ее отец. И позже, когда царица жила в Риме, она тайком наблюдала за ним, в то время лучшим другом и ближайшим соратником ее возлюбленного Цезаря. Клеопатра понимала, что Антоний был амбициозен и тщеславен, падок на женскую красоту, любил лесть и роскошь, считал себя единственным наследником Цезаря и воплощением Геракла — мифического прародителя рода Антониев. На Геракла Антоний действительно был похож. По описаниям Плутарха, «он обладал красивой и импозантной внешностью. Отличной формы борода, широкий лоб, нос с горбинкой придавали Антонию мужественный вид и некоторое сходство с Гераклом, каким его изображают художники и ваятели… Антоний старался подкрепить это сходство и своей одеждой: каждый раз, когда он представал перед толпой подданных, он опоясывал тунику у самых бедер, к поясу прикреплял длинный меч и закутывался в тяжелый военный плащ… Даже то, что остальные считали бахвальством, нескончаемые шутки, неприкрытая страсть к попойкам… — солдатам внушало трогательную любовь и привязанность к Антонию». Клеопатра прекрасно понимала, что если она приедет в Тирс, то поставит на карту свою жизнь и царство. И царица решила действовать наверняка.
На момент их встречи Клеопатре было 29 лет, Антонию — 40. По словам Плутарха, на судьбоносную встречу с Антонием царица прибыла «на ладье с вызолоченной кормою, пурпурными парусами и посеребренными веслами, которые поднимались и опускались под мелодичный напев флейты, удивительно сочетавшийся со свистом свирелей и мелодией кифар. Клеопатра возлежала под расшитою золотом сенью в уборе Афродиты, какою представляют ее живописцы, а по обе стороны ложа стояли мальчики с опахалами — словно эроты, сошедшие с картин. Таким же образом и самые красивые рабыни были переодеты нереидами и харитами и стояли кто у кормовых весел, кто у канатов. Дивные благовония из бесчисленных курильниц растекались по берегам». Антоний с первого взгляда был пленен Клеопатрой. Их красивый роман продлился более 10 лет — до самой их смерти. У Клеопатры от Антония было трое детей.
К 32 году до н. э. отношения между бывшими союзниками — Антонием и Октавианом — стали враждебными. Антоний, увлеченный Клеопатрой и окончательно порвавший со своей официальной женой Октавией (сестрой Октавиана), раздававший детям от Клеопатры римские земли, в глазах римлян выглядел изменником. Флот Антония и Клеопатры проиграл битву при Акциуме 2 сентября 31 года до н. э. Побежденные вернулись в Египет и хотели бежать в Индию, но при попытке перетащить волоком через Суэцкий перешеек суда их сожгли арабы. От плана побега паре пришлось отказаться.
