В одном историки сходятся: Цезарь был пленен Клеопатрой с первой встречи. Еще в молодости он славился на весь Рим как ценитель женской красоты. Своими бурными любовными похождениями Цезарь даже заслужил прозвище «мужа всех жен», однако в зрелом возрасте — а на момент встречи с Клеопатрой ему было около 53 лет — научился ценить не только внешность, но и душевные качества: ум, смелость, находчивость, обаяние и образованность. Всем этим Клеопатра обладала сполна. И была совсем не похожа на римских матрон.
Вскоре жители Александрии, возмущенные грубым поведением римских солдат, восстали, требуя передать власть младшей сестре Клеопатры — Арсиное. Цезарь вместе с Клеопатрой оказался буквально запертым во дворце. Их охраняло небольшое войско. С одной стороны к столице подходили верные Птолемею египетские войска, с другой — бывшие легионы Помпея. Только подоспевшее вовремя подкрепление спасло Цезаря и Клеопатру: в январе 47 года до н. э. в сражении у Мареотийского озера египетские войска были наголову разгромлены, Птолемей утонул, пытаясь убежать, Потин был казнен, а Арсиноя взята в плен.
Благодаря поддержке Цезаря Клеопатра стала единоличной правительницей Египта, хотя и была вынуждена опять вступить в брак с очередным своим братом — Птолемеем XIV Неотеросом.
От Цезаря Клеопатра родила сына, которого назвали Цезарионом. Летом 46 года до н. э. Цезарь вызвал царицу в Рим (официально — для заключения союза между Римом и Египтом). Клеопатра жила на вилле Цезаря, в его садах на берегу Тибра. По слухам, Цезарь даже собирался сделать ее своей второй женой и перенести столицу империи в Александрию. По приказу императора у алтаря Венеры Прародительницы (мифического предка рода Юлиев, к которому он принадлежал) была установлена позолоченная статуя Клеопатры. Однако Цезарь так и не решился официально признать Цезариона своим сыном.
В результате заговора 15 марта 44 года до н. э. Цезарь был убит. Месяц спустя, в середине апреля, Клеопатра покинула Рим и в июле прибыла в Александрию. Вскоре после этого скончался 14-летний Птолемей XIV. Как утверждает Иосиф Флавий, он был отравлен своей сестрой: рождение сына дало Клеопатре формального соправителя. В этой ситуации подрастающий брат становился реальной угрозой ее власти.
В Риме началась гражданская война между убийцами Цезаря Кассием и Брутом и его наследниками Марком Антонием и Октавианом Августом. Антоний и Октавиан одержали верх. При разделе империи, который последовал после разгрома республиканцев, Антонию достался Восток. Антоний планировал войну с парфянами, поэтому прибыл в Египет, чтобы заручиться поддержкой страны. Во время подготовки к парфянскому походу Марку Антонию донесли, что Клеопатра тайком помогала республиканцам: для правительницы, посаженной на трон силой римских легионов, этот донос мог стать роковым. Антоний, разбивший лагерь в городе Тирс в Киликии, вызвал Клеопатру к себе. Маловероятно, что он хотел восстановить справедливость, скорее всего он планировал взять с Египта огромный штраф, чтобы на эти средства снарядить свое войско.
