Как отмечает большинство исследователей, именно тогда и появляются первые признаки охлаждения Грозного к Сильвестру и Адашеву. Выбор был уже сделан, да и внутриполитические проблемы вскоре отступили перед внешнеполитическими.
«Европа или Азия?» – именно так стоял вопрос в середине 50-х гг. XVI в. Стремительно растущая Россия делала решающий выбор: куда направить основные усилия, по какому пути пойдет ее экспансия?
На азиатском направлении после завоевания Казани складывалась благоприятная ситуация. Вскоре настал черед еще одного татарского ханства, расположенного на Волге – Астраханского, названного так из-за своей столицы Хаджи-Тархан, которую русские переделали в «Астрахань». После падения Казани астраханский хан Емгурчей (Ямгурчи) предложил союз и дружбу Ивану IV, которые были приняты. Однако в 1554 г. Емгурчей нарушил этот договор, в результате чего ранней весной 1554 г. в поход к Астрахани было отправлено 30-тысячное русское войско.
В июле 1554 г. Астрахань была взята, хан Емгурчей бежал в Азов, где он принял покровительство турецкого султана. Новый астраханский хан Дервиш-Али выполнил требование победителей – отпустил из плена всех русских и обязался выплачивать дань московскому царю: 40 тысяч алтын (1200 рублей серебром) и 3 тысячи волжских рыб («осетров в сажень»). В 1556 г. в Москве стало известно об измене Дервиш-Али, который искал покровительства у крымского хана Девлет-Гирея. Тогда русские отряды захватили Астрахань, Дервиш-Али бежал к Азову, а ханство было ликвидировано. Россия утвердилась на всем протяжении Волги – от истока до устья, главная река региона стала российской.
Нормально развивались отношения и с другими осколками Орды – Ногайским и Сибирским ханствами. Территория кочевок Ногайской Орды охватывала бассейн нижней Волги и Яика (Урала), то есть территории современных Западного и Центрального Казахстана, Южного Урала и Нижнего Поволжья. В первой половине XVI в. ногайская знать также была расколота на прокрымскую и промосковскую группировки. Западная часть Орды торговала с Москвой, восточная, кочевавшая за Яиком, больше ориентировалась на Среднюю Азию. Со второй половины XVI в. некоторые ногайские мирзы начинают переселяться в Московское царство, дав начало таким известным фамилиям, как Урусовы и Юсуповы.
В 1554 г. русские дипломаты Адашев и Висковатый заключили с послами промосковски настроенного бия Измаила договор о союзе. Вскоре после этого Измаил захватил верховную власть в Орде, это означало включение Ногайской Орды в сферу русского политического влияния. В 1557 г. между Иваном IV и бием Измаилом был заключен шертный договор, что большинством исследователей интерпретируется как начало вассальной зависимости Орды от России. Не все приняли такой поворот событий. Ногайская Орда распалась на Большие Ногаи, ориентированные на Московское государство, и Малые Ногаи, не признавшие подчинения Москве.
