В 1841—1842 годах он серьезно болел. Герцен, навестивший Орлова, в январе 1841 года писал: «Он угасал. Болезненное выражение, задумчивость и какая-то новая угловатость лица поразили меня; он был печален, чувствовал свое разрушение, знал расстройство дел — и не видел выхода...»
19 марта 1842 года Михаил Федорович Орлов скончался. Домашний архив Орлова был немедленно опечатан московским обер-полицеймейстером Цынским, который оставил семейные и денежные бумаги, а остальные отправил в Петербург, в III отделение Бенкендорфу. Сохранился «Краткий разбор рукописных сочинений, найденных в кабинете генерал-майора Орлова после его смерти» за подписями Бенкендорфа и генерал-майора Дубельта, содержащий перечень бумаг с краткой характеристикой каждой.
С. П. Шевырев написал некролог об Орлове, который был высоко оценен Чаадаевым, однако статью не пропустила цензура. По этому поводу А. И. Тургенев писал П. А. Вяземскому: «Здесь, как слышно, болярин-цензор, не пропустив статью Шевырева, назвал Михаила Орлова каторжным». В результате чуть ли не единственным откликом на кончину Орлова в прессе было небольшое сообщение в «Бюллетене» Московского общества испытателей природы.
Узнав о смерти Орлова, Герцен, находившийся в новгородской ссылке, сделал 25 марта в своем дневнике такую запись: «Вчера получил весть о кончине Михаила Федоровича Орлова. Горе и пуще бездейственная косность подъедает геркулесовские силы, он верно прожил бы еще лет 25 при других обстоятельствах. Жаль его... С моей стороны я посылаю за ним в могилу искренний и горький вздох; несчастное существование оттого только, что случай хотел, чтобы он родился в эту эпоху и в этой стране».
Михаил Федорович Орлов похоронен на старом Новодевичьем кладбище, у Смоленского собора, рядом с Екатериной Николаевной, пережившей его на сорок три года. На полированной черной гранитной плите выбита надпись: «Генерал-майор Михаил Федорович Орлов. Родился 25 марта 1788 года. 19 марта 1814 года заключил условие сдачи Парижа, Скончался 19 марта 1842 года».
Часто в жизни и в истории все оказывается теснейшим образом переплетено, образуя причудливые, порой неожиданные связи, пересекаясь в совершенно непредсказуемой точке. Михаил Федорович Орлов, стоявший у истоков московского художественного образования, естественно, не мог знать того, что сегодня известно нам: дом, где он руководил делами Художественного класса, два десятилетия спустя станет адресом рисовальной школы, представляющей еще одну ветвь подготовки рисовальщиков. Речь идет о прикладном направлении. Если из класса, созданного Орловым и его единомышленниками, вырастет Училище живописи и ваяния, то эта рисовальная школа станет составной частью художественно-промышленного училища, прародителя сегодняшнего московского вуза, по традиции часто называемого Строгановкой.
