После возвращения супругов в Англию Эдвард, часто уезжавший по делам в Йоркшир, купил дома в Туикенеме и Ковент-Гардене, где Мэри почти все свое время посвящала литературному труду, садоводству и обучению дочери. Кроме того, она написала ряд стихотворений об угнетении женщин и отредактировала письма, написанные ею в путешествии. По неизвестным причинам между ней и ее бывшим другом и поклонником Александром Поупом вспыхнула яростная вражда. Самым важным и долгосрочным делом Мэри было введение прививок от оспы в Англии. О них она узнала в Турции, где прививание живого вируса было распространенной практикой. Во время пребывания в Турции Мэри сделала прививку сыну, а во время эпидемии оспы, вспыхнувшей в Англии в 1721 г., убедила врача привить ее дочь. Вскоре многие ее знакомые, родственников которых унесла болезнь, тоже согласились сделать детям прививки. Эта практика неуклонно распространялась, но вместе с тем отношение к ней оставалось весьма противоречивым. Пропаганда прививок, которую проводила Мэри, привела к тому, что ее саму порицали в газетах и даже с кафедр как мать, лишенную естественных чувств, которая рискует жизнью родных детей во имя подтверждения бредовой теории. Но Мэри осталась непреклонна и побуждала других матерей прививать детей от болезни, которая чуть не убила ее саму.
Последние годы жизни Мэри провела, почти не видясь с мужем. В 1736 г. она влюбилась в блистательного молодого писателя-венецианца Франческо Альгаротти и отправилась в Италию, надеясь, что им суждено общее будущее. В течение следующих нескольких лет ее местожительство всецело зависело от ее спутника. Она побывала в Риме, Неаполе, Флоренции, Венеции и Турине, четыре года прожила в Авиньоне, десять лет – в венецианской провинции Брешия, где стала, по сути дела, пленницей высокопоставленного разбойника и головореза Уголино Палацци, который отнял у нее все драгоценности и купчие на приобретенную ею собственность. Мэри вернулась в Лондон в 1762 г., проведя за границей почти тридцать лет. В августе того же года она умерла в Мэйфейре и была похоронена в церкви Гровнор на Саут-Одли-стрит.
Несомненно, леди Мэри Уортли Монтегю имела задатки великого писателя, но ее труды настолько разнообразны по форме – письма, дневники, полемические заметки, пьесы, стихи, очерки – и так разрозненны, что процесс их оценки далек от завершения.
