В 1661 году город вновь становится польским. Война России против Речи Посполитой закончилась полным разрушением Мстиславля. Город обезлюдел, было уничтожено около 70 % населения. Сельское хозяйство находилось на грани катастрофы.
Для восстановления хозяйства и защитных сооружений города сейм Речи Посполитой на 4 года освободил Мстиславль от всех налогов. В 1667 году в селе Андрусово (недалеко от Мстиславля) между Россией и Речью Посполитой было подписано перемирие, по которому Мстиславль официально вошел в состав польской державы. В эти годы в городе появились иезуиты. Они насильственно обращали православных в католиков, закрывали церкви и превращали их в костёлы. В конце 17 века при иезуитской резиденции открылась трёхклассная школа с преподаванием на латинском языке. Происходило быстрое окатоличевание населения, в первую очередь богатых горожан.
В 1676 г. сейм Речи Посполитой поддержал предложение послов Мстиславского воеводства о восстановлении замка, постановив выделить для этих целей артиллерию, порох и прочее снаряжение.
Въезд евреев в Россию из Белоруссии по-прежнему ограничивался и после окончания войны. В 1678 году царь Фёдор Алексеевич в договор с Польшей включил пункт, запрещающий приезжать в Россию евреям с товарами по торговым делам.
Не успел город возродиться после тринадцатилетней войны, как на него обрушилось новое несчастье — Северная война 1700–1721 гг., во время которой Россия воевала со шведами за выход к Балтийскому морю.
Война и связанные с ней постои войск, контрибуции и грабежи истощили общины Белоруссии и Литвы. Следствием войны был голод. Ко всему ещё солдаты русской армии начали грабить еврейское население Мстиславля. 13 августа 1708 года город посетил Пётр Первый. Он побывал в еврейской синагоге и выслушал жалобы евреев на мародёрство солдат.
Пётр заступился за евреев, немедленно прекратил погром, начатый его солдатами, и строго наказал зачинщиков. Тринадцать солдат было повешено. В кагальной книге Мстиславля это событие было записано так:
"На память грядущим поколениям: "28 элула 5468 года пришел Кесарь, называемый царь Московский, по имени Петр сын Алексея, со всей толпой своей — огромным, несметным войском. И напали на нас из его народа грабители и разбойники, без его ведома, и едва не дошло до кровопролития. И если бы Господь Бог не внушил царю, чтобы он самолично зашел в нашу синагогу, то наверное была бы пролита кровь. Только с помощью Божией спас нас царь и отомстил за нас, и приказал повесить немедленно тринадцать человек из них (громил), и успокоилась земля"(19).
