1 августа 1498 г., огибая остров Тринидад, адмирал Колумб заметил на юге низкий выступ суши: с левого борта флагманского корабля лежал доселе неведомый Южноамериканский материк; через 4 дня европейцы впервые ступили на его земли. В эту свою третью экспедицию в Америку Колумб открыл дельту великой реки Ориноко, залив и полуостров Пария и богатый жемчугом остров Маргарита - т. е. часть территории нынешней Венесуэлы. Как только в 1499 г. была отменена монополия адмирала на открытие новых земель на Западе, по его следам ринулись многочисленные экспедиции, частью возглавляемые его бывшими спутниками по первым плаваниям. В 1499 г., П. Ниньо и А. Охеда обследовали северное побережье материка на 1200 км; увидев многолюдные свайные поселки на воде, Охеда окрестил один из заливов Венесуэлой (букв.- "маленькая Венеция"), и это название позже распространилось на весь южный берег Карибского моря до дельты Ориноко включительно.
Мощный стимул к освоению Венесуэлы дала экспедиция П. Ниньо, из которой испанцы привезли 38 кг жемчуга, выменяв его у индейцев на безделушки. Ни одно испанское заморское предприятие XV в. не обогатило так его участников, как это; а вместе с жемчугом моряки доставили в Европу первые сведения о богатых золотом странах, лежащих в глубине материка. Слухи об успешных предприятиях распространялись с поразительной для того времени быстротой: через несколько месяцев после возвращения Ниньо на родину (апрель 1500-го) часть поселенцев Санто-Доминго перебралась на остров Кубагуа, где основала первую в Венесуэле колонию. Поначалу дела шли хорошо: колонисты занимались добычей жемчуга, собирая его не менее чем на 75 тыс. дукатов в год; к этому еще "прирабатывали" и работорговлей, устраивая рейды на материк за индейцами и продавая их на Эспаньоле. Однако вскоре жемчужные отмели оскудели, все ощутимее становились трудности с добычей пропитания и питьевой воды; поселок безлюдел, хирел, и даже присвоение ему в 1523 г. титула города с пышным названием Новый Кадис не смогло его реанимировать; в 1543 г., разрушенный ураганом, он окончательно прекратил свое существование.
В 1527 г. по решению аудиенсии Санто-Доминго в Венесуэлу для налаживания контакта с местными индейцами и исправления "ошибок", допущенных рабодобытчиками, был направлен Хуан де Ампиес, вошедший в историю страны под именем Хуан Добрый. Выгрузившись на материковом побережье с 60 солдатами, Ампиес основал поселение Санта-Ана-де-Коро, подружился с местным касиком Манауре и даже сумел обратить того и часть его подданных в христианскую веру. Идиллия длилась недолго. Через два года, в феврале 1529 г., в Коро прибыло 780 авантюристов из различных стран Европы во главе с немцем Амвросием Эйхингером (в испанском варианте Альфингер), предъявившим свои права губернатора Венесуэлы и повернувшим политику колонизации в иное русло.
