Взрослея, как вспоминали родственники, Вера Федоровна уже не стремилась связать свою судьбу с театром и не высказывала желания заниматься артистической карьерой профессионально. И только жизненные обстоятельства вынудили ее к этому. Развод родителей, уход из семьи любимого отца вызвал у Веры Федоровны не только тяжелые переживания, но и заставил думать, как жить дальше. В семье, кроме нее, было еще две девочки. И мать, несмотря на то что продала доставшееся ей в наследство имение, едва сводила концы с концами. Поначалу выход из этой ситуации виделся в удачном браке. В 1883 году 19-летняя Комиссаржевская выходит замуж за графа Владимира Леонидовича Муравьева, художника-любителя. Но семейное счастье оказалось для Веры Федоровны миражом. Муж любил выпить, а выпив, скандалил, распускал руки. Молодые часто ругались. А вскоре, в 1885 году, и вовсе развелись, поскольку выяснилось, что сестра Веры Федоровны Надежда забеременела от Муравьева.
Не в силах перенести случившееся, Вера Федоровна решилась на самоубийство, приняла яд, но ее спасли и поместили в психиатрическую лечебницу с диагнозом «острое помешательство». Она месяц лечилась, а затем родственники вывезли ее в Липецк, где будущая великая актриса медленно возвращалась к жизни.
Эта трагедия подтолкнула Комиссаржевскую к театру. Чтобы преодолеть кризис, она начинает посещать занятия у известного актера В.Н. Давыдова. Ее педагог писал в последующем, что Комиссаржевская быстро развивалась, поражая его «своей чуткостью, восприимчивостью и наблюдательностью».
В 1890 году Вера Федоровна со своей сестрой Ольгой переезжают жить к отцу, который к этому времени развелся и решил сделать из своей старшей дочери певицу. У Веры Федоровны было красивое контральто, производившее на слушателей сильное впечатление. Однако и тут жизнь внесла свою коррективу: хроническое заболевание горла заставило Комиссаржевскую отказаться от певческой карьеры и обратить свой взор на драматический театр.
В 1893 году, когда ей исполнилось 29 лет, Комиссаржевская принимает решение стать драматической актрисой. К этому возрасту многие известные актрисы были уже на пике своей славы. Она же только начинала. Это было не просто. Особенно в столице. Чтобы приобрести опыт, Вера Федоровна едет в провинцию, где в труппе Н.Н. Синельникова в Новочеркасске, в комедии Г. Зудермана «Честь» она сыграла свою первую роль на профессиональной сцене. Дебютантка сразу же обратила на себя внимание. Одна роль следовала за другой. С 1894 года она выступала уже в Вильно у К.Н. Незлобина, где за два года сыграла 60 (!) ролей. Видевшие ее в это время отмечали в ее игре простоту, душевность, лиризм. 1 мая 1896 года Комиссаржевская была принята в состав труппы знаменитой столичной Александринки. Путь, пройденный ею за три года, был гигантским. На сцене Александринки Вера Федоровна Комиссаржевская сыграла несколько этапных для себя ролей. Например, в том же 1896 году она за два года до постановки «Чайки» в Московском художественном театре исполнила роль Нины Заречной. А.П. Чехов считал, что роль эту должна была сыграть знаменитая М.Г. Савина, но после ознакомления с ролью Мария Гавриловна отказалась. Роль была передана Комиссаржевской, которая сыграла ее так, что автор признал ее трактовку образа непревзойденной. В одном из писем, написанных сразу же после премьеры «Чайки», несмотря на холодный прием спектакля прессой и зрителями, Антон Павлович сообщал: «Моя „Чайка“ идет 17 окт(ября). Комиссаржевская играет изумительно». Одаренность Веры Федоровны отмечала и Савина.
