30 июля 1767 года Екатерина открыла Комиссию торжественным приёмом в Москве в Грановитой палате. Здесь был прочитан её «Наказ». Он был выслушан с восхищением, многие плакали. Дальше пошла работа, и она была очень трудной. Вначале Орлов очень активно участвовал в заседаниях. И.А. Заичкин пишет: «Когда дворянские депутаты в Комиссии по Уложению стали критически обсуждать слишком либеральные предложения императрицы, тогда только она поняла господствующие крепостнические представления помещиков, ибо, по её собственному признанию, „слишком высоко оценила тех, которые меня окружали“.
Орлов же, участвуя в Комиссии, не только поддерживал крестьянские ходатайства, но даже выступал защитником самих крестьян. В дальнейших заседаниях комиссии он не участвовал, причина неизвестна».
Причина неизвестна, но можно предположить, что он быстро остыл к самой идее создания гуманистических и либеральных законов. Даже либерал и западник Панин относился к «Наказу» Екатерины с сомнением. «Такими правилами можно разрушить стену», — говорил он, разумея под стенами саму империю. Со временем «Наказ» Екатерины стал запрещённой литературой. Его выдавали только ограниченному числу лиц для служебного пользования.
Вот один из примеров споров при работе комиссии. «Наказ» Екатерины отнёс к среднему (городскому) сословию художников, учёных не из дворян и духовенство. Синод тут же возразил — духовенство особое сословие на Руси и должно быть приравнено в правах к благородным. Духовенству объяснили, что их приравнивают к учёным — чем плохо, но учёные в свою очередь обиделись, что их ставят наравне с купцами и, стало быть, они подлежат подушной подати и рекрутским наборам. И таких споров было тысячи. Понятно, что Орлову наскучило со всем этим разбираться. Он не был создан для кропотливой работы.
В декабре 1767 года комиссия была переведена в Петербург, но в связи с турецкой войной прекратила работу. Остались только частные комиссии, которые работали много лет.
Началу войны предшествовало очень важное событие, которое нам сейчас кажется весьма обыденным и вообще не стоящим упоминания. А это был праздник, и не только праздник, но и подвиг — Екатерина и наследник в назидание всему населению России привили оспу. Вслед за императрицей привил себе оспу и Григорий Орлов. Эта болезнь была страшным бичом не только для России, но и для всей Европы. Смертность была огромной, а способа лечения не знали. И наконец нашли охранительное средство — брать яд от больного и вносить его здоровому человеку. Медики были категорически против этого безумия, церковь их поддержала. А как уговорить население решиться на прививку? Екатерина писала Фридриху II (который, кстати, был категорически против нового изобретения какого-то «шарлатана»): «С детства меня приучили к ужасу перед оспой, в возрасте более зрелом мне стоило больших усилий уменьшить этот ужас, в каждом ничтожном болезненном припадке я уже видела оспу. Весной прошлого года, когда эта болезнь свирепствовала здесь, я бегала из дома в дом, целые пять месяцев была изгнана из города, не желая подвергать опасности ни себя, ни сына. Я была так поражена гнусностью подобного положения, что считала слабостью не выйти из него. Мне советовали привить оспу сыну. Я отвечала, что было бы позорно не начать с самой себя, и как ввести оспопрививание не подавши примера? Я стала изучать предмет, решившись избрать сторону наименее опасную. Оставаться всю жизнь в действительной опасности с тысячами людей или предпочесть меньшую опасность очень непродолжительную и спасти множество народа? Я думала, что, избрав последнее, я избрала самое верное».
