После коронации и женитьбы государь и государыня столкнулись с внутриполитическими проблемами. Во время медового месяца Иван хотел как насладиться юной женой, так и, следуя предписанному ритуалу, а также внутреннему убеждению, совершить вместе с Анастасией паломничество к мощам святых мучеников. Семейная жизнь и распорядок дня строго следовали церковным правилам. В деревне Островка, сразу за Москвой, царская пара столкнулась с депутацией из города Пскова. Семьдесят почтенных мужей хотели подать жалобу царю на произвол управляющего городом воеводу. Иван не справился с ситуацией. Он побил мужей и поджег у них бороды. К довершению несчастья до него дошло известие, что со звонницы Ивана Великого в Московском Кремле упал колокол. Иван был настолько напуган, что вместе с юной женой сразу же вернулся.
Вслед за этой пришла новая беда. 21 июня 1547 года в одной из церквей на Арбате возник пожар, перебросившийся затем на Кремль. Благовещенский собор погрузился в огненное море. В огне погибли 1700 человек. Иван вместе с Анастасией бежал из Москвы и остановился в селе Воровьево. Он созвал Боярскую думу. Народ находился на грани бунта. Царь начал расследование. 26 июня люди начали стекаться к Успенскому собору. Вспыхнуло настоящее народное восстание, направляемое враждующими дворцовыми партиями.
Говорили, что в этом виновна Анна Глинская, бабка Ивана! Анна Глинская и ее сыновья Михаил Молодой и Юрий тремя годами ранее лишили власти Шуйских. Сами же Глинские дискредитировали свое правление узурпацией прав и коррупцией. Поэтому Шуйским было легко подстрекать народ против семейства Глинских. Суеверным москвичам было совершенно очевидно, что пожар вызван колдовством. Призыв к мести был сейчас же претворен в жизнь: Юрий Глинский, дядя Ивана, был убит, за этим последовали грабежи и кровавая резня с новыми жертвами из семейства Глинских. Возбужденный народ поспешил к Ивану IV и потребовал высылки других членов семьи Глинских. Но юный царь захватил инициативу. Ему удалось схватить подстрекателей мятежа. Он велел их казнить. Восстание 1547 года ознаменовало собой поворотный пункт в русской истории.
Несмотря на то что восстание угрожало и самому Ивану, оно укрепило его волю к самодержавию. С восстания начался первый период его правления, который в целом считается «периодом реформ». Он продолжался приблизительно до 1564 года. Период реформ и годы брака с Анастасией, по-видимому, совпали по времени. Хотя изменчивый характер царя во многом и отягощал брак, Анастасия оказывала успокаивающее и уравновешивающее влияние на своего супруга.
