Старший брат Яков Захарьич продолжил возвышение романовского рода. Его имя пишется уже третьим в духовной великого князя Ивана III от 1503 года. Во время осеннего похода великого князя Василия III в Новгород в 1509 году его оставили управлять Москвой. Яков Захарьич умер 15 марта 1510 года, достигнув преклонного возраста. Он пережил младшего брата на несколько лет. Юрий Захарьич умер в 1503/04 году.
Великий князь Василий III Иванович не слишком жаловал род Захарьиных. Уже дети Якова Захарьича, Петр Злоба и Василий, были пожалованы в Боярскую думу только в чине окольничих — в отличие от их предков, сразу начинавших службу с боярского чина. Его внуки умирают один за другим, и об их потомстве родословцы молчат. Из детей Юрия Захарьича и его жены Ирины Ивановны Тучковой-Морозовой — Михаила, Ивана, Романа и Григория — влиянием при дворе московского великого князя пользовался лишь старший, Михаил Юрьевич Захарьин, получивший боярский чин в 1520/21 году. Он был в числе самых доверенных бояр Василия III, служил воеводой в походах под Смоленск и Казань, назначался послом в Литву и Казанское ханство, был дворецким. А. А. Зимин, изучая биографические сведения о Михаиле Юрьевиче Захарьине, предположил, что он «исполнял роль „ока государева“ при титулованных военачальниках» и «подвизался преимущественно на дипломатическом поприще»[9]. О близости к великому государю много говорит его роль второго дружки в церемониале свадьбы Василия III с его второй женой Еленой Глинской в 1526 году. Никоновская летопись, создававшаяся в 1520–1530-х годах, сохранила очень благоприятный для Захарьиных рассказ о роли Михаила Юрьевича в последние дни жизни Василия III. Он вместе с докторами пытался облегчить страдания умирающего великого князя, помогал ему принять постриг и причаститься. Михаил Юрьевич Захарьин был в ряду самых доверенных бояр, с которыми великий князь советовался «о своем сыну о князе Иване и о своем великом княжении и о своей духовной грамоте, понеже сын его еще млад, токмо трех лет на четвертый и како устроитися царству после его». По сообщению летописи, Михаил Юрьевич присутствовал при последних минутах великого князя Василия III и был в числе двух-трех бояр, кому была адресована просьба Василия III позаботиться о его малолетнем сыне Иване Васильевиче. Некоторые детали этого рассказа, например сообщение о распоряжении Василия III боярину Михаилу Юрьевичу отнести золотой крест младшему сыну великого князя по его преставлении, заставляют думать, что летопись правилась если не самим боярином, то явно с его слов. О Михаиле Юрьевиче Захарьине, как об одном из главных советников Василия III, писал и имперский посол в России Сигизмунд Герберштейн. Михаил Юрьевич Захарьин ненадолго пережил Василия III и умер около октября 1539 года. Царь Михаил Федорович Романов не мог не вспоминать в синодиках этого своего предка, с которым у них был общий святой ангел.
