После успешного завершения операции через Кубу, Китай, Дальний Восток весной 1941 года Эйтингон вернулся в Москву. В мае 1941 года он был назначен заместителем начальника 1-го Управления (внешняя разведка) НКГБ СССР.
В первые дни Великой Отечественной войны, 5 июля 1941 года, был назначен заместителем нач. Особой группы (ОГ) при наркоме ВД СССР, возглавляемой Павлом Судоплатовым. Основной задачей группы была организация диверсий в тылу противника.
Осенью 1941 года Эйтингон вместе с разведчиками Г. Мордвиновым, И. Винаровым и группой боевиков выехал в Турцию, где по заданию Сталина должен был организовать ликвидацию германского посла в Анкаре Франца фон Папена. Покушение сорвалось, и в августе 1942 года Эйтингон вернулся в Москву.
С 20 августа 1942 года – заместитель начальника 4-го Управления НКВД / НКГБ СССР. Наряду с Павлом Судоплатовым Эйтингон являлся одним из организаторов партизанского движения и разведывательно-диверсионной работы на оккупированной территории СССР, а позже – в Польше, Чехословакии, Болгарии и Румынии, сыграл ведущую роль в проведении ставших легендарными оперативных радиоигр против немецкой разведки «Монастырь» и «Березино». За выполнение специальных заданий в годы Великой Отечественной войны Эйтингон был награжден полководческими орденами Суворова 2-й степени и Александра Невского.
С 27 сентября 1945 года – заместитель нач. отдела «С» НКВД СССР (по совместительству), занимавшегося обработкой и распределением среди потребителей информации, которую добывала советская разведка об американской программе создания ядерного оружия.
После окончания войны принимал активное участие в разработке и осуществлении агентурных комбинаций по ликвидации польских и литовских националистических бандформирований.
В конце 1946 года специальным решением Иосифа Сталина на Эйтингона было возложено проведение операции по оказанию помощи органам безопасности Китая в подавлении сепаратистского движения мусульман-уйгуров в провинции Синьцзян (Восточный Туркестан). Совместно с китайскими коммунистами были образованы диверсионные группы под руководством Героя Советского Союза Николая Прокопюка, которым удалось организовать эффективное противодействие мятежникам, финансируемым и снабжаемым оружием режимом Чан Кайши. В итоге к 1949 году уйгурские сепаратисты потерпели полное поражение.
С 15 февраля 1947 года – заместитель начальника отдела «ДР» (диверсии), а с 9 сентября 1950 года – Бюро № 1 МГБ СССР по диверсионной работе за границей.
