Папской иностранной политикой в эти годы фактически руководил Франческо Гвиччардини, знаменитый историк, который самым энергичным образом действовал на папу, добиваясь разрыва с Испанией. Он считал вполне осуществимым разгром Испании, конечно, при поддержке других держав. Все складывалось счастливо для проектируемого им союза между Римом, Венецией, Флоренцией, швейцарцами, Францией и Англией. Папа постепенно давал себя убедить. С самого начала 1526 года Гвиччардини перебрался из Болоньи в Рим и фактически сосредоточил в своих руках все сложные переговоры о новой лиге. Когда 26 мая договор о лиге был подписан в Коньяке, во Франции, Климент назначил его своим наместником во всей Церковной области и при войске (luogotenente). A 18 мая во Флоренции были назначены пять прокураторов по укреплениям, которые избрали канцлером и проведитором своей коллегии Макиавелли.
Но Климент испортил все дело своими колебаниями, нежеланием жертвовать общеитальянскому делу династическими медичейскими интересами, скаредностью, тупостью, боязнью доверить войска лиги хорошим полководцам: во главе союзной армии, действовавшей в Италии против испанцев, были поставлены два бездарнейших генерала: Франческо Марна делла Ровере, герцог Урбинский, испортивший так много крови Микельанджело, и граф Рангоне. Главнокомандующий войсками Карла V, герцог Бурбонский, искусными маневрами опередил противников и быстро двинулся на Рим.
Войска лиги, не торопясь, шли сзади армии Бурбона, а папа, беззащитный, дрожал от страха, сидя в Ватикане. 7 мая 1527 года Рим был взят одним ударом, и начался многодневный, неторопливый его разгром. Полководцам лиги оставалось любоваться красивым заревом пожара Вечного города. Климент заперся в Замке св. Ангела, а Бенвенуто Челлини, ставший Главным папским пушкарем, ядрами отгонял от стен крепости осмелевших пьяных ландскнехтов. Гвиччардини истощил все силы убеждения, доказывая всем, что атака на занятых грабежом ландскнехтов обещает верный успех, — красноречие его пропало даром. Генералы не двинулись. Флоренция при вести о римской катастрофе восстала и прогнала Медичи еще раз. Еще раз воскресла республика.
Революция во Флоренции заставила Климента очень быстро сменить вехи своей политики.
Папа спешно помирился с Испанией. Рим для него был владением временным, не передаваемым по наследству, Флоренция — родовой вотчиной. Ему нужно было, пока он был жив, сокрушить республику и передать Флоренцию в руки своей родни, прочно утвердить в ней медичейскую династию. Это была основная цель. Чтобы добиться ее, Климент готов был пойти на все. И так как для покорения Флоренции необходима была военная помощь Испании, папа согласился на псе условия испанского короли Карла Габсбурга, который был одновременно и королем германским. Союз Испании, Германии и Папы против Флоренции при нейтралитете Франции и Венеции решал дело. У Флоренции не могло хватить ни людей, ни денег, чтобы успешно сопротивляться при таком огромном неравенстве сил. Однако, когда военные действия начались и в течение семи месяцев город сопротивлялся, не слабея и не падая духом, по Италии стало распространяться чувство тревожного удивления. Франческо Гвиччардини писал в своих «Заметках»: «Флорентийцы держатся против неприятеля уже семь месяцев, в то время как никто не думал, что они способны продержаться семь дней».
