В марте 1227 г. Гонорий III умер. На сцене европейской политики появился „железный“ папа Григорий IX, который все свои силы направил на подготовку крестового похода и непреклонно требовал от Фридриха исполнения его обета.
Летом для участия в Шестом крестовом походе в Апулии собрались толпы пилигримов со всей Европы. Из-за большого скопления людей и страшной жары в лагере вскоре начались повальные болезни, от которых умерли тысячи людей. Наконец, в начале сентября, Фридрих отправил в Сирию большой флот с частью войска под предводительством Генриха Лимбургского. Сам он вскоре двинулся следом, но уже больной. В пути болезнь усилилась. Император вынужден был высадиться на берегу Отранто. Состояние его ухудшилось, и он должен был на некоторое время оставить мысль о продолжении путешествия. Раздраженный новой задержкой похода, Григорий, не обращая никакого внимания на многократные попытки Фридриха оправдаться, 29 сентября в Ананьи произнес над ним отлучение от церкви. В своем окружном послании он перед лицом всего христианского мира обвинил императора в упорном стремлении избежать исполнения обета. Он писал, что по вине Фридриха была потеряна для христиан Дамиетта, что он специально задерживал войско пилигримов в Бриндизи до тех пор, пока оно не стало жертвой повальной болезни и что недуг, которым он старался оправдать нарушение своего слова, был притворным. Во всем этом папа был совершенно не прав. Сначала Фридрих с большим достоинством держался против этих оскорбительных нападок, но потом страстной опрометчивостью еще более увеличил пламя раздора. Он опять отобрал у папы Анконскую марку и стал поддерживать врагов Григория в Риме. Папа отвечал ему новым проклятьем. В марте 1228 г. он повторил отлучение против Фридриха и прибавил к нему еще интердикт на каждую местность, где находился император. Он даже запретил гордому Гогенштауфену начинать крестовый поход прежде, чем он не склонится в покаянии перед волею церкви. Фридрих не обратил на это внимания и в июне 1228 г. отплыл из Бриндизи в Сирию.
7 сентября он пристал к Аккону и стал прилагать усилия к тому, чтобы возвратить христианам Иерусалим. Но, в отличие от своих предшественников, он старался достигнуть этой цели не оружием, а искусными переговорами.» («Все монархи мира. Западная Европа» Константин Рыжов. Москва, 1999 г.)
Итак, император Фридрих втянулся в сложный клубок политики Ближнего Востока.
Вел переговоры с египетским султаном Алькамилом (и предложил ему союз против его племянника Анназира Дауда, владевшего Дамаском), императором Ватацем и др. Два императора подружились. Это явно видно по их переписке, так как на расстоянии такой дружбы не возникает.
