Осада казаков продолжалась. Карачи собрал все окрестные племена и придвинул их в непосредственную близость к стенам Сибири, и казаки с 12 марта 1584 года, в течение месяца, выдерживали настоящую осаду. Для отражении осаждавших казаками была принята решительная операции. В ночь на 9 мая, в канун покровителя казаков Николая Угодника, казаки решили произвести вылазку. Атаман Матвей Мещеряк с отрядом казаков незаметно пробрался между караулами татар и напал на стан Карачи. Стан Карачи был разгромлен: два сына его оказались в числе убитых, сам он едва спасся и бежал с тремя оставшимися в живых из его ближайшего окружения. Казаки заняли стан Карачи.
После поражения Карачи остяки снова признали власть Ермака и мятеж повсюду прератился. Хан Карачи оставил свои владения и бежал к Кучуму, в Ишимские степи. Для преследовании Карачи и завоевании областей, лежащих вверх по течению Иртыша и его притоков Вагая и Ишима, выступил сам Ермак. Совершив удачные походы и покорив ряд областей, Ермак двинулся в сторону кочевья Кучума. Но в пути получил ложные сведении от подосланных гонцов Кучума, что по р. Вагаю движутся бухарские купцы, но Кучум задерживает их. Ермак двинулся; вверх по р. Вагаю и дошел почти до ее верховьев, но нигде о купцах не было никаких: сведений. Ермак повернул обратно и в ночь на 5 августа 1485 года; возвратился в устье слияния Вагая и Иртыша, где часть его отряда продолжала работу по прорытию канала для соединении излучин крутого изгиба Иртыша.
Ночь была бурная: шел сильный дождь и бушевал сильный ветер. Казаки причалили ладьи к берегу Иртыша и крепко заснули, не выставив никакой охраны. Кучум, скрываясь оврагами, все время следовал за казаками и подошел к их лагерю. Чтобы разведать бдительность казаков, Кучум послал приговоренного к смертной казни татарина в стан казаков. Татарин пробился в лагерь казаков, благополучно возвратился и донес Кучуму, что казаки спят и никакой охраны нет. Кучум, не доверяя сведениям, послал его еще раз и приказал принести какие-либо вещественные доказательства. Татарин снова отправился и захватил две пищали и лядунку. После того Кучум решил переправляться через Иртыш и напал на спящих казаков. Татары стали избивать спящих: казаков. Ермак, видя «дружину побиваему, и никое надежды мошно имети для животу своему, побеже в струг, и не може дойти, понеже бо вдали расстояние, и ту ввержеся в реку и утопе…».
С Ермаком погибло до 300 человек. В Сибири с частью казаков оставался атаман Мещеряк и воевода Глухов. Получив сведении о гибели отряда Ермака и его лично, Мещеряк и Глухов покинули Сибирь и направились в сторону России. Воевода Глухов с отрядом своей дружины пошел Угорьской дорогой и, перевалив Урал, вышел на Печору и оттуда прибыл в Москву. Атаман Мещеряк с казаками, отделившись от Глухова, отошел к устью р. Туры и остановился в Тюмени.
