Он начал службу со скромного, но облечённого особым доверием царя чина стольника. Постепенно поднимаясь, он достиг в 1676 году боярского звания.
Во время царствования Фёдора Алексеевича Голицын стал заметным деятелем правительственного кружка, заведовал Пушкарским и Владимирским судным приказами, уже тогда выделяясь на фоне остальных бояр гуманностью, и, как говорили современники, «умом, учтивостью и великолепием». И ему, родовитому боярину, принадлежит инициатива по отмене местничества в России (12 января 1682 года): были преданы огню разрядные книги, причинявшие вред службе и сеявшие раздор между знатными семействами. Этим князь предвосхитил реформы Петра не только де юре, но и де факто, поскольку окружил себя помощниками вовсе не родовитыми, вроде Л. Неплюева, Г. Касогова, В. Змеева, Е. Украинцева — иными словами, выдвигал людей по годности, а не по «породе».
Но, пожалуй, наиболее впечатляющих успехов Голицын достиг в «книгочтении». В этом сказалась и семейная традиция, и его собственная неукротимая жажда знаний. Иностранцы называли его любителем всякого рода наук, что было редким в России. Князь радел о введении образовательной системы в стране. Показательно, что именно при его деятельном участии была открыта в Москве Славяно-греко-латинская академия — первое в России высшее учебное заведение.
Дарования князя развернулись во всю ширь в годы регентства сестры малолетнего Петра Софьи Алексеевны (1682–1689), при коей он фактически возглавил правительство России. Причём с Софьей его связывали не только служебные отношения. «И тогда ж она, царевна София Алексеевна, по своей особой инклинации и амуру, — говорит современник, — князя Василия Васильевича Голицына назначила дворовым воеводою войски командировать и учинила его первым министром и судьёю Посольского приказу, который вошёл в ту милость чрез амурные интриги. И почал быть фаворитом и первым министром и был своею персоной изрядной, и ума великого, и любим от всех».
Утверждали, что князь сошёлся с регентшей только ради своей выгоды, а вот Софья в самом деле была «страстно влюблена» в Голицына. Думается однако, что и Василием руководил не один голый расчёт. Конечно, царевна не была раскрасавицей, какой позже живописал её Вольтер. Но не была она и толстой, угрюмой, малопривлекательной бабой, коей предстаёт она на знаменитой картине И. Е. Репина. Царевна манила обаянием молодости (ей было тогда 24 года, князю — под сорок), бьющей через край жизненной энергией, острым умом, наконец, самой магией своего имени, которое придворные богословы и пииты прямо соотносили с божественной Премудростью. Итак, честолюбивый князь и властолюбивая царевна — Гедиминович Голицын и Софья Романова взошли на вершину российской власти рука об руку.
