В 1715 году Скарлатти стал органистом собора Св. Петра и прослужил четыре года на этом посту. Вскоре по приезде в Рим он появился в «академии» Оттобони, где сблизился с Генделем, и эта дружба длилась долгие годы. К этому времени относится создание нескольких опер и различных произведений культовой музыки, которые теперь уже не занимают видного места в наследии Скарлатти, а тогда пользовались завидным успехом.
С 1720-х годов в жизни композитора наступил период странствований по европейским столицам: он побывал в Англии (возможно, в Ирландии), затем отправился в Лиссабон, где жил с 1721 по 1728 год, ненадолго выезжал на родину, а с 1729 обосновался в Мадриде в качестве придворного капельмейстера. В Испании слава Скарлатти достигла апогея. Там написал он большую часть тех произведений, которые навсегда обессмертили его имя, — фортепианных (клавирных) сонат. Здесь он приобрел и талантливых учеников, воспринявших его принципы, и создал свою школу, к которой принадлежали выдающиеся музыканты, в том числе высокоодаренный испанец Антонио Солер.
Но Испания, ставшая его второй родиной, не оправдала его надежд. Ни блистательное мастерство, ни придворная служба и покровительство имущих, ни громкая слава артиста не принесли Скарлатти достатка и спокойной, обеспеченной жизни. Королевский двор, так расточительно и эгоистично эксплуатировавший его гений, отвернулся от него, когда он стал старым и больным; сказались и последствия его рассеянной жизни. Скарлатти умер в Мадриде 23 июля 1757 года, оставив без средств к существованию большую семью. При жизни композитора издана была лишь очень небольшая часть его сочинений.
Доменико Скарлатти написал двадцать опер («Октавия», «Ифигения в Авлиде», «Ифигент в Тавриде», «Орландо», «Сильвия», «Нарцисс» и другие), шесть ораторий и кантат, предназначенных для концертного исполнения, четырнадцать камерных кантат, арий и несколько ориалов церковной музыки. Все это — небольшая и художественно наименее значительная часть его творчества. Подобно Корелли, он почти всецело посвятил себя клавиру, написал по крайней мере пятьсот пятьдесят сонат! При жизни его — в 1753 году — опубликовано было всего лишь тридцать из них! Композитор скромно называл свои создания «Упражнениями для клавесина». Так же скромны были цели, которые он ставил перед собою, предпринимая самое издание. В авторском предисловии говорится: «Не жди — будь ты дилетант или профессионал — более глубокого смысла в этих произведениях; бери их, как забаву, чтобы приучить себя к технике клавесина… Быть может, они покажутся тебе приятными, и тогда я готов ответить на новые запросы в стиле, еще более приятном и разнообразном».
