Второй крупный успех александрийцев связан с именем племянника и последователя Феофила, св. Кирилла Александрийского (+ 444). Кирилл был инициатором низложения другого Константинопольского епископа, Нестория, и созыва Третьего вселенского собора в Эфесе (431). Но в Эфесе на карту было поставлено нечто большее, чем соперничество двух престолов. На соборе вновь остро встали вероучительные вопросы, горячо актуальные с 381 г.; только теперь в центре внимания оказалась не Троица, а личность Христа. Кирилл и Несторий соглашались в том, что Христос есть вполне Бог, один из Троицы; но они расходились в способе описания Его человечества и в истолковании соединения божественной и человеческой природ в одном лице. Фактически Кирилл и Несторий представляли две разные богословские школы, или традиции. Несторий, воспитанный в духе Антиохийской школы, признавал целостность человечества Христа, но так резко подчеркивал различие между человеческой и божественной природами во Христе, что рисковал прийти к утверждению о двух лицах, сосуществующих в одном теле. Кирилл как выразитель противоположной александрийской традиции отправлялся скорее от единства личности Христа, чем от различия в Нем человеческой и божественной природ, и говорил о человечестве Христа менее экспрессивно, чем антиохийцы. Каждый из этих подходов при несоблюдении меры грозил привести к ереси, но церковь нуждалась в них обоих для того, чтобы сохранить равновесие в изображении всецелого Христа. Для христианского мира стал трагедией тот факт, что обе школы вместо того, чтобы уравновешивать друг друга, вступили в конфликт.
Несторий ускорил столкновение, отказавшись именовать деву Марию «Богоматерью» (Theotokos). Такое именование уже было принято в народном благочестии, но Несторию казалось, что в нем смешивается человечество Христа и Его божество. Он утверждал, что Мария (и здесь очевиден антиохийский «сепаратизм» Нестория) может зваться только «матерью Человека» или, в крайнем случае, «матерью Христа»: ведь она — мать только человеческой природы Христа, но не Его божества. Кирилл при поддержке собора отвечал евангельской цитатой: «Слово стало плотию» (Ин 1:14). Мария — мать Бога, ибо «она родила Слово Божье, ставшее плотью». Рожденный от Марии — не человек, соединившийся с Богом, а единая и нераздельная Личность, Бог и Человек одновременно. Имя Theotokos сохраняет единство личности Христа: отрицать за Марией право на такое именование — значит разделять надвое воплощенного Христа, разрушать мост между Богом и человечеством и воздвигать в самой личности Христа разделяющую стену. Итак, в Эфесе речь шла не только о терминах, но и о самом провозвестии спасения. Так же как в тринитарном догмате первенство отводится термину homoousios, в догмате о воплощении первенство принадлежит термину Theotokos.
