Заняв вавилонский престол, Набопаласар тотчас же приступил к поискам союзников и нашел их в лице мидян. Мидяне были первым народом, сбросившим в 674–672 гг. ассирийское иго. К середине VII в. они объединились под властью царя Дейока (700–647 гг.). Сын и преемник Дейока, Фраорт (647–625 гг.), подчинил своей власти ряд народов Ирана, в том числе персов, и превратил Мидию в сильную державу. Теперь он решил помериться силами на поле брани с Ассирией.
9 апреля 625 г. в Вавилон пришла страшная весть: ассирийцы выступили в поход и идут на этот раз долиной Евфрата, а не своим обычным путем, долиной Тигра. Первыми вестниками несчастья Оказались идолы и жители пограничного городка Шапаззу. прибывшие в Вавилон. 12 мая в Вавилон были доставлены боги из города Сиппара, а на следующий день ассирийцы разграбили городок Шаллат в одном-двух переходах от Сиппара.
Однако ассирийцам не удалось продолжить удачно начатую кампанию. Мидийский царь Фраорт вторгся в пределы Ассирии. Оставив в Шалла-те сильный гарнизон, ассирийская армия немедленно повернула против мидян. Попытка Набопаласара 29 июля 625 г. отбить Шаллат у ассирийцев кончилась неудачно. Тем временем в кровопролитных боях с ассирийцами Фраорт потерпел поражение и был убит. Ассирия выстояла. Но ее потери были настолько велики, что только через 15 месяцев ассирийская армия смогла возобновить боевые действия в Вавилонии.
В августе 624 г., едва закончился паводок на Евфрате, ассирийцы вторглись в Вавилонию и стали лагерем на канале Нар-Баниту. Прикрывшись с севера этим водным рубежом и имея в тылу верный Ниппур, они осадили Урук. Набопаласар не сумел помочь городу, и Урук пал. Этой крупной победой ассирийцы закончили кампанию и вернулись на родину. Набопаласар пытался взять реванш и в октябре 624 г, напал на Ниппур, но и на сей раз потерпел неудачу. Для вавилонян наступили черные дни. Ассирийцы завладели всей Средней Вавилонией и держали Вавилон в кольце. Перевес медленно, но неуклонно переходил к ним.
Перелом в ходе войны произошел в 623 г. Набопаласару удалось поднять восстание в ассирийской провинции Дер (на северо-востоке Вавилонии) и таким образом, разомкнув ассирийское кольцо, обеспечить себе связь с Мидией. В августе вавилоняне осадили Урук, а в сентябре в Вавилонию явился во главе армии сам царь Син-шарру-ишкун. Но ассирийцам не удалось достигнуть успехов. Они только сумели усилить гарнизон Ниппура. Сперва их отвлекли арабы, пришедшие на помощь Вавилону. А затем последовало известие о новом вторжении мидян в Ассирию.
