Василий домогался избрания в великие князья литовские. Когда в 1506 г. умер его зять Александр, то Василий писал к сестре своей Елене, вдове Александра, чтобы она уговорила панов выбрать его в великие князья, обещая не стеснять католической веры; о том же он наказывал через послов князю Войтеху, епископу Виленскому, пану Николаю Радзивиллу и всей раде; но Александр уже назначил себе преемника, брата своего Сигизмунда.
Не получив литовского престола, Василий задумал воспользоваться смутой, которая по смерти Александра возникла между литовскими панами. Виновником этой смуты был князь Михаил Глинский, потомок татарского мурзы, выехавшего в Литву при Витовте. Михаил Глинский, любимец Александра, был человек образованный, много путешествовавший по Европе, отличный полководец, особенно прославившийся победой над крымским ханом; при образовании и военной славе ему придавало значение и его богатство, ибо он был богаче всех литовских панов — почти половина Литовского княжества принадлежала ему. Князь пользовался громадным влиянием среди русского населения великого княжества, а потому литовские паны боялись, что он овладеет престолом и перенесёт столицу в Русь. Сигизмунд имел неосторожность оскорбить этого сильного человека, чем и пользовался Василий, предложив Глинскому перейти к нему на службу.
Переход Глинского к московскому великому князю вызвал войну с Литвой. Сначала эта война ознаменовалась большой удачей. 1 августа 1514 г. Василий, при содействии Глинского, взял Смоленск, но 8 сентября того же года московские полки были разбиты князем Острожским при Орше. После поражения при Орше война, тянувшаяся до 1522 г., не представляла ничего замечательного. При посредстве императора Максимилиана I мирные переговоры начались ещё в 1517 г. Представителем императора был барон Герберштейн, оставивший записки о Московском государстве — лучшее из иностранных сочинений о России. При всём дипломатическом искусстве Герберштейна переговоры были вскоре прерваны, ибо Сигизмунд требовал возвращения Смоленска; а Василий со своей стороны настаивал, чтобы не только Смоленск остался за Россией, но чтобы возвращены были России Киев, Витебск, Полоцк и другие города, принадлежавшие князьям от племени св. Владимира. При таких притязаниях противников только в 1522 г. заключено было перемирие. Смоленск остался за Москвою. Перемирие это подтверждено в 1526 г. при посредстве того же Герберштейна, вторично приехавшего в Москву послом от Карла V.
