В 1805 г. увидела свет эпическая поэма «Мэдок», над которой поэт работал с 1794 по 1804 г. и которую считал одним из своих лучших произведений. Он надеялся, что ее главный герой сумеет занять в сознании читателей место рядом с Ринальдо из «Освобожденного Иерусалима» Т. Тассо. Первый вариант поэмы был готов летом 1799 г. и был настоятельно рекомендован к печати Колриджем, однако Саути ощущал необходимость доработки произведения. Стремясь придать поэме эпический размах, величие и достоверность, Саути в сопровождении своих школьных друзей Чарльза Уинна и Питера Элмсли отправляется в путешествие по Уэльсу, где разворачивается действие поэмы, для лучшего изучения его нравов, обычаев и традиций. Позднейшие доработки текста носили экстенсивный характер, поскольку касались не только композиционных изменений, но и расширения рамок произведения. Саути стремился достигнуть в «Мэдоке» той классической цельности, которая была присуща эпическим поэмам Гомера. Если в первом варианте поэма состояла из пятнадцати книг, то спустя год работы в Кесвике, к 1803 г., она была поделена на две главные части в соответствии с местом, где разворачиваются события: «Мэдок в Уэльсе» и «Мэдок в Ацтлане». В свою очередь каждая часть разбита на подразделы (16 — в первой, 27 — во второй), заглавия которых отражают течение событий.
В предисловии к первому изданию поэмы (1805) Саути объясняет историческую основу сюжета. После кончины короля Северного Уэльса Оуэна Гвинета в 1169 г. между его наследниками разгорелся спор о наследстве. Старший из них — Йорверт — остался в стороне от распри. Хоэль, несмотря на то что не имел законных прав на престол, будучи рожденным от ирландки, предъявляет свои претензии на трон, но терпит поражение от Дэвида, старшего сына короля от второго брака. Йорверт, добившийся успеха в отсутствие конкурента, помещает в тюрьму Родри и избавляется от других своих сородичей. В этих обстоятельствах Мэдок покидает свою варварскую страну и в поисках более спокойного места переплывает океан. Он достигает южного течения реки Миссури и принимает обычаи, язык, искусства местного народа, встретившего гостя с большим радушием. Впоследствии Мэдок возвращается на родину и предпринимает новые путешествия по морю в поисках приключений. Некоторое время спустя предводительствуемые Юхидтитоном ацтеки устремляются на поиски своей родины — Ацтлана. Став могучим народом, они основывают мексиканскую империю, назвав себя мексиканцами в честь своего тотемного бога-покровителя Мекситли. С их расселением связана новая серия приключений Мэдока. Саути подробно и исторически достоверно описывает обычаи ацтеков.
