Особенно трудно пришлось Дмитриеву во время Отечественной войны 1812 года. Война принесла ему множество новых дел и хлопот как по Сенату, так и по Министерству юстиции. Работать приходилось очень напряженно. В числе забот министра юстиции и генерал-прокурора Дмитриева были такие вопросы: немедленное обнародование манифестов и указов чрезвычайной важности; подготовка распоряжений по перемещению, временному устройству и восстановлению подведомственных учреждений в областях, подвергшихся нашествию; установление режима военного положения; восстановление порядка и оказание содействия жителям местностей, пострадавших от неприятеля; обеспечение рекрутских наборов и формирование, при содействии гражданских властей, воинских частей и ополчений; надзор за соблюдением интересов казны, борьба со злоупотреблениями при поставке продовольствия и имущества для военного ведомства и т. п.
К министру регулярно поступали донесения губернских прокуроров по всем возникавшим судебным и административным делам и о чрезвычайных происшествиях, о которых он представлял доклад императору. Немало забот доставил и переезд московских департаментов Сената в Казань. Не хватало людей, так как многие чиновники Правительствующего сената и Министерства юстиции, проявляя патриотические чувства, вступали в действующую армию или в народное ополчение.
Однако и в условиях военного времени некоторые вельможи, занимавшие должности в Комитете министров, отступали от интересов закона, на что им всегда указывал Дмитриев как генерал-прокурор. Своей принципиальной позицией он восстановил против себя многих членов комитета, которые стали откровенно противодействовать ему. Постоянно натыкаясь на глухую стену непонимания, Дмитриев подал рапорт об отставке, но император ее не принял, а лишь предоставил ему отпуск на четыре месяца.
Кратковременный отпуск ничего не изменил. Дмитриев встретил все то же враждебное отношение вельмож и к себе лично, и к закону. Наиболее острыми стали его отношения с приближенными к императору сановниками, когда Дмитриев и министр финансов стали активно отстаивать интересы казны от алчных и своекорыстных откупщиков, среди которых выделялся некий Перетц. На министра юстиции посыпались жалобы и доносы. В конце концов, окружение императора сделало свое дело. Александр I открыто выразил Дмитриеву свое «неблаговоление». Это был серьезный удар по самолюбию Ивана Ивановича, несмотря на то, что ранее он сам просился на покой. Дмитриев тут же подал прошение об отставке, которая и была принята 30 августа 1814 года. Управление Министерством юстиции, по его рекомендации, временно было поручено сенатору Алексею Ульяновичу Болотникову. Ему Иван Иванович оставил письмо, в котором, объясняя причины отставки, писал: «Таким образом, я делаю Вас душеприказчиком моей чести».
