Однако взлет Арцавы продолжался недолго. Около 1380 г. до н. э. власть в стране хеттов захватил энергичный, молодой царь по имени Суппилулиума, который еще до вступления на трон доказал своими победами на северо-востоке, севере и северо-западе, что он может успешно бороться с любым врагом. Однако первое его нападение на Митанни закончилось неудачей. Тем не менее ему, по-видимому, удалось временно отвоевать Исуву. Позднее Исува была им захвачена уже надолго, а Киццуватна и «страна Хурри», могучий соперник Митанни в Северной Сирии, были связаны с хеттами прочным союзом. Таким образом, Суппилулиума находился уже в более выгодном положении, когда он снова двинулся на Митанни. Очень скоро он захватил все земли к западу от Евфрата, затем и самое значительное государство в Северной Сирии — Халеб, и хетты вновь прочно заняли ключевые позиции на торговом пути вдоль Евфрата.
Суппилулиума не стал повторять ошибки своего предшественника, не пошел вниз по реке на Вавилон. Вместо этого он ловко добился своей цели, женившись на дочери вавилонского царя. Затем нападение митаннийцев на Исуву послужило ему предлогом начать против Митанни широкую кампанию, которая закончилась захватом столицы и окончательным ее разгромом. Наконец, Суппилулиума двинулся на Кархемыш — сильное государство, расположенное в районе, где Евфрат ближе всего подходит к Средиземноморскому побережью. После его захвата хетты уже имели в Северной Сирии постоянное превосходство. Кархемыш и Халеб превратились в вассальные города-государства, где правили двое сыновей Суппилулиумы. Потенциальная угроза с востока, со стороны Ассирии, которая обрела независимость после падения митаннийского царства, была уравновешена созданием новой Митанни, подчиненной хеттам и игравшей роль буферного государства между новыми хозяевами и бывшими подданными. Даже Египет до какой-то степени попал в сферу хеттского влияния. Не случайно вдова Тутанхамона обратилась к Суппилулиуме с мольбой дать ей в мужья, одного из своих сыновей. К несчастью для хеттского царя, по дороге в Египет его сын был убит, и предполагавшийся брачный союз не состоялся.
На западе Суппилулиуме не удалось добиться столь больших успехов. Он разгромил войско Арцавы еще до того, как взошел на трон, а вскоре после прихода к власти оттеснил арцавцев от подступов к Киликийским воротам и заставил их отступать через всю долину Коньи, вплоть до Миры и Хапаллы. Однако весьма сомнительно, чтобы ему удалось захватить земли самой Арцавы, и она представляла собой постоянную угрозу на юго-западных границах хеттского царства.
