Вот в такой обстановке, после совещания, Горемыкин назначил Кржижановского госсекретарем, осуществив своеобразную рокировку с Макаровым. Это случилось 25 октября 1911 г. В тот момент его годовое содержание составляло 16 000 рублей в год: за ним сохранилось членство в госсовете, т. е. сенаторство.
Находясь до конца 1904 г. на разных хозяйственных и высокопоставленных должностях, Крыжановский с 6 декабря 1904 г. вырвался в большую политику: этот рывок привел его в высшее руководство страны. В этот день он был назначен действительным статским советником. Одновременно с этой должностью, он трудится на разных должностях:
директор первого департамента Московской юстиции;
помощник (вторично) начальника Главного Управления по хозяйственным делам;
член особого комитета при МВД.
2 апреля 1906 г. назначается товарищем министра внутренних дел. Оставляя за бортом прочие поручения и преходящие должности, которые имел в то время Крыжановский, и которые тогда были в порядке вещей, поскольку обстановка была очень изменчива, следует выделить назначение Кржижановского тайным советником (22 апреля 1907 г.). Это назначение было уже пропуском в высшее руководство страны.
В тот же день Крыжановский назначается сенатором, с сохранением должности товарища министра внутренних дел. В той архисложной внутриполитической обстановке самодержавие испытывало крайнюю нужду в притоке новых людей с новым подходом, с новыми идеями, главным была преданность Е.И.В. устоям самодержавия. Одним из этих лиц оказался Крыжановский. Одной из примет того времени является повышение роли врачебно-санитарной службы, в связи с бурно развивающейся экономикой: это развитие требовало наличия не только совершенных законов, но и грамотной организации санитарной службы.
В связи с этим, с оставлением всех прежних должностей, председателем Особого Совещания при МВД по врачебно-санитарным делам, кроме того, Кржижановский назначается инспектором в управлениях Главного врача и ветеринарии, наряду с выполнением других императорских поручений. Довольно часто курировал деятельность кабинета Министров из-за отсутствия Столыпина, по болезни и прочим болезням. Как и многих других, Сергея Ефимовича часто перебрасывали от одних к другим делам, императорский двор испытывал явный кадровый голод.
После покушения на главу правительства, Крыжановскому поручается управление МВД; замещение министра внутренних дел в первом Департаменте и в Правлении Сената; исполнять обязанности председателя Совета Министров.
