С ноября 1595 года отряд С. Наливайко внезапно захватил и город, и замок. Объединенное войско шляхты в ноябре 1954 года выдавило казаков Наливайко из Слуцка. Наливайковцы забрали 12 пушек, 80 пищалей, 700 мушкетов, боеприпасы, взяли «налог» с богатых горожан. В декабре 1594 года отряды С. Наливайко взяли даже Могилев. Наливайко ушел на Украину, и там его восстание было подавлено польскими магнатами.
В 1600 году княжна Софья Слуцкая вышла замуж за молодого Януша Радзивилла. Через 12 лет Софья Олельковна умерла и все ее земли перешли к роду Радзивиллов, который с получением Слуцкого княжества, имея Несвиж, Мир, многие другие города, стал самым богатым в Великом княжестве Литовском.
Радзивиллы были протестантами, кальвинистами, и в Слуцке не была введена уния.
В 1610 году в Слуцке при Преображенском монастыре было создано объединение горожан – братство, просуществовавшее до конца XVIII века. Одной из главных целей братства было развитие белорусской культуры. При братстве были открыты больница, типография, школы с белорусским языком. Кроме Преображенского работало и Успенское братство.
В Слуцке были развитии ремесла – ткачество, вышивание, резьба по кости и дереву, гончарное дело, ювелирное искусство, иконопись, живопись.
В первой половине XVII века Радзивиллы превратили Слуцк в первоклассную крепость.
А. П. Грицкевич писал в книге «Древний город на Случи», изданной в 1985 году в Минске: «Внутреннюю крепость по-прежнему составляли Верхний и Нижний замок в центре города. Эта крепость отделялась от кварталов Старого города не только речкой Бычком, но и каналом, специально выкопанным для обороны замков. Уровень воды в канале регулировался плотинами. Верхний замок представлял собой сооружение круглой формы и в 1728 году занимал площадь в полтора гектара. Через ров был перекинут подъемный мост с перилами, который вел к входным замковым воротам. Над воротами была высокая башня, а на ней часы, которые были видны в городе.
Нижний замок имел форму неправильного четырехугольника площадью в 1,9 га. Он также был окружен валом и деревянными оборонительными сооружениями.
В Новом городе находился Новый замок (цитадель), перестроенный в 1655 году. Он имел форму квадрата с четырьмя бастионами на углах квадрата. На бастионах были построены башни. Бастионы выступали из общей линии укреплений. Цитадель входила в систему внешних укреплений Слуцка и занимала площадь в 1,1 га. Она была окружена рвом, соединяющимся со Случью. Сюда можно было попасть через подведенный мост и двое ворот.
