Боевая служба F-100F в новом варианте началась в ноябре 1965 года, когда четыре самолета из семи перелетели с авиабазы Эдвин, Флорида на базу Корат в Таиланде, где они присоединились к 388-му крылу тактических истребителей. Впервые свой боевой вылет они совершили 3 декабря. В конце февраля 1966 года три оставшихся самолета были задействованы в операциях "Айрон хенд" (Железная рука) подавления ракетных комплексов ПВО. Первоначально использовались только пушки и обычные бомбы (в основном касетные), но в 1966 году "Уилд уизл" F-100F были оснащены противолокационными ракетами "Шрайк" AGM-45. Впервые они были использованы против вьетнамских локаторов управления стрельбой в апреле.
Однако вскоре стало ясно, что F-100F не подходит для такой задачи в частности из-за того, что его характеристики значительно уступали "Сандерчифу" F-105, которых "Суперы" должны были прикрывать. Этот недостаток вместе с низкой эффективностью системы обнаружения радиоизлучающих целей привели к быстрому концу данной карьеры, а в вариант "Айрон Хенд" в течение лета 1966 года стали переоборудоваться F-105F.
Эта замена, однако, не сказалась на дальнейшей военной карьере F-100F. Этот вариант использовался до вывода "Супер Сейбров" из Юго-Восточной Азии летом 1971 года. Большинство из F-100F использовались для непосредственной поддержки войск. Но они еще использовались для предварительной воздушной разведки в основном в таких местах, как "маршрут снабжения №1" к северу от демилитаризованной зоны, где мощная система ПВО позволяла использовать самолеты только с высокими летными характеристиками. Во время выполнения таких заданий, имевших кодовое обозначения "Мисти ФЭК" (Туманная разведка), в задней кабине размещался подготовленный оператор, который осуществлял связь по радио с ударными самолетами и выдавал им целеуказание в виде дальности и пеленга до цели.
Вывод из Южного Вьетнама стал началом быстрого снятия "Супер Сейбра" с вооружения. К середине 1972 года в боевых частях тактической авиации не осталось ни одного F-100. Однако они еще долго состояли на вооружении ВВС Национальной гвардии. Оттуда последние самолеты этого типа были списаны к началу 80-х годов. За исключением нескольких машин, большинство "Супер Сейбров" оказалось в центре авиационного складирования на авиабазе Дэвис-Монсэн, Аризона. Отсюда они отправлялись на переоборудование в управляемые, воздушные мишени QF-100. Они использовались для испытания нового оружия и тренировок пилотов. Первые 80 мишеней были переоборудованы фирмой "Сперри", Аризона, но затем контракт был передан фирме "Флайт системе". Первый самолет для переоборудования был доставлен в Моджайн во второй половине 1984 года, а первый F-100 со складского хранения поступил 1 января 1985 года. За ним последовали еще 209 мишеней, выпущенных за четыре года. Все они поступили для использования в ВВС США, но "Флайт системе" рассматривала также возможность поставки 20 QF-100 в Великобританию для Королевского авиационного института в Северном Уэлсе.
