Или, возможно, от группы в 4-й позиции избавиться не так-то легко. Тогда любой докажет, что стабильная молекула обосновалась на участке рецептора и просто осталась там. При этом мощность нового соединения идентична старому, потому что его нельзя удалить в ходе обмена веществ в течение какого-то времени. Легче всего ответить на последний вопрос так: нужно сконструировать молекулу с такой группой в 4-й позиции, которую нелегко заместить или изменить.
Я сказал себе, давай заменим 4-метокси-группу (в ТМА-2) (или 4-этокси-группу в МЭМ) метильной группой и назовем это соединение ДОМ (это ТМА-2 без атома кислорода, но с метильной группой - дезоксиметилом). Метильную группу (в 4-й позиции) нельзя так просто удалить в ходе обычных метаболических процессов. Таким образом, если это соединение (ДОМ) имеет пониженную активность, то метаболическое удаление некоторой группы с 4-й позиции окажется разумным объяснением биологической активности. А если полученное соединение (ДОМ) сохранит активность, это доказало бы, что ТМА-2 и МЭМ структурно активны и что нечто на 4-й позиции инструментально определяет воздействие соединения на центральную нервную систему.
Проще говоря, 4-метокси-группа хрупка, а 4-метильная группа крепко держится на своем месте. Если активное 4-метокси-со-единение (ТМА-2) потеряет активность с 4-метильной группой (если ДОМ имеет пониженную активность), то хрупкость (метаболическое изменение) необходима для активности, и структурно активная форма должна быть найдена где-то в процессе метаболизма. Если, с другой стороны, активность сохранится и в случае с 4-метильной группой (активность ДОМ высока), тогда основные агенты (ТМА-2 или ДОМ) являются определяющими факторами, а метаболизм способствует лишь дезактивации этих наркотиков.
Самый первый шаг к получению этого достойного конечного продукта, то есть ДОМ, был фактически сделан моим сыном Тео, который однажды оказался со мной поздним вечером в Dole, если быть точным - 22 июня 1963 года. То, что я привел его в лабораторию, было, пожалуй, нарушением всех правил, но в то время ему очень хотелось стать химиком, так что около девяти часов вечера с моего благословения он добавил сто граммов 2,5-диметокси-толуола в смесь из двухсот двадцати пяти граммов М-метил-фор-манилида и двухсот пятидесяти пяти граммов оксихлорида фосфора, таким образом, начав синтез предшественника того, что должно было, в конечном счете, стать ДОМ. Работа закончилась ранним утром, когда мы получили где-то 54.9 граммов альдегида ароматического ряда. У нас появился предшественник.
