Во второй половине 1925 года власти упразднили Государственный психоаналитический институт и постепенно усиливали идеологический нажим на психоаналитиков. Сабина Шпильрейн продолжала работу и писала статьи по психоанализу вплоть до начала 30-х годов. В 1931 году один из ведущих психоаналитических журналов — «Имаго» — опубликовал ее статью о детских рисунках, выполненных с открытыми и закрытыми глазами.
Ее жизнь и работа в Ростове-на-Дону с 1924 по 1942 год — наименее известный период жизни, сведения о котором пока основываются главным образом лишь на нескольких фактах и немногих (не всегда достоверных) свидетельствах очевидцев.
Она много работала и лишь изредка совершала кратковременные поездки в Москву. По мере развития событий в стране ее деятельность как психоаналитика и педолога (к тому же бывавшего за границей) становилась все более опасной. Занятия такого рода уже фактически приравнивались к особо опасным государственным преступлениям со всеми вытекающими отсюда последствиями.
К 30-м годам психоанализ был уже почти полностью искоренен. В 1932 году был ликвидирован журнал «Педология». Критика и нападки на педологию постоянно усиливались и завершились в 1936 году очередным погромом, начало которому положило постановление ЦК ВКП(б) «О педологических извращениях в системе Наркомпросов». На педологические организации, ученых и их книги обрушились репрессии.
И без того нерадостное положение и настроение Сабины Шпильрейн ухудшалось с каждым годом. Сталинские репрессии коснулись и ее семьи. В 1935 году НКВД арестовало ее брата профессора Исаака Шпильрейна. В 1937 году от сердечного приступа скончался муж. В том же году еще два брата Сабины были арестованы один за другим и вслед за Исааком сгинули в ГУЛАГе. Год спустя умер отец. Можно лишь гадать, что на сей раз спасло саму Сабину Шпильрейн — чудо, или традиционное российское разгильдяйство, или люди добрые незаметно помогли врачу своих детей, — но факт остается фактом: она выжила и сохранила дочерей. Девочки подросли, похорошели и очень увлеклись музыкой, к которой проявили большие способности. И поныне некоторые жители города вспоминают, как в теплые времена года из распахнутых окон дома, где проживала необычная семья Сабины Шпильрейн, почти постоянно звучала классическая музыка.
Летом 1941 года после нападения гитлеровской Германии на Советский Союз старшая дочь Рената, учившаяся в Москве музыке, приехала в Ростов-на-Дону. Она осталась с матерью и устроилась на работу нянечкой в яслях. Фронт стремительно приближался к городу. По злой иронии судьбы Сабина Шпильрейн, соавтор психоаналитического учения о садистских компонентах влечений и идеи о деструктивном влечении, не верила, что немцы способны на зверское обращение с гражданским населением. По складу ума и характера она всегда была немного «не от мира сего». Она вспоминала Германию периода своей бурной молодости и не могла поверить, что столь культурный народ, как немцы, может причинить вред. Ее уговаривали бежать, но она отказывалась и говорила племяннице, что слухи о зверствах нацистов преувеличены пропагандой.
