Луиза, по воле Франциска, была поставлена во главе государственного управления и, несмотря на свое крайне расшатанное здоровье, деятельно взялась за работу. Понимая, что прежде всего надо затушить все распри внутри королевства и объединить силы страны для борьбы с врагами, она составила верховный совет, в состав которого вошли важнейшие сановники государства, пользовавшиеся особенным уважением и популярностью во Франции (в том числе Гиз и Лотрек, хотя последний был ее личным врагом). Председательство в этом совете она передала герцогу Вандомскому, который после измены герцога Бурбонского и смерти герцога Алансонского стал первым принцем крови. Герцог Вандомский пользовался симпатиями партии, враждебно смотревшей на регентство Луизы; таким образом, дворянство было удовлетворено: оно видело себя стоящим непосредственно у кормила правления и могло не только контролировать, но и иметь некоторую власть над регентшей, как это и обнаружилось в первом же заседании.
Зная о популярности своей дочери, Луиза привлекла к государственным делам и ее. Брантом говорит:
Во время плена Франциска Маргарита очень помогала своей матери управлять государством… и привлекать на свою сторону дворянство, ибо доступ к ней для всех был очень легок и она завоевывала сердца своими прекрасными качествами.
Луиза резко изменила свое отношение к представителям нового религиозного учения, опасаясь, как бы религиозная распря между Сорбонной и протестантами не отняла у нее помощи и содействия папы. Когда парламент громко заявил, что павийское несчастье есть кара Божия за попущения, оказанные «ереси лютеристов», регентша обратилась к Сорбонне с вопросом: что же делать, чтобы искоренить ересь и умилостивить небесное правосудие? Сорбонна ответила, что «нужно употребить власть и насилие против личности лжеучителей, ибо те, кто противится свету, должны быть к нему приводимы пытками и ужасом». Папа одобрил этот совет и благословил буллой от 20 мая 1525 года комиссию, которая, в сущности, вводила во Франции инквизицию.
Луиза целиком отдалась делу освобождения своего сына. Дипломатии была задана трудная задача. Всюду искали друзей и помощи; обратились даже к турецкому султану, и это явилось важным событием в сфере международных отношений: заклятый враг, «неверный мусульманин», призывается на выручку «христианского короля»! Венеция и папа, опасаясь нарушения политического равновесия, поддерживали Луизу, обещая ей всяческое содействие; Генрих VIII Английский заключил с Францией мир; оставалось только справиться с самим Карлом V. Но это оказалось не так-то легко.
