Вспышки чумы с ужасающей регулярностью продолжались в VI и в VII веках. Из-за отсутствия статистических данных невозможно оценить их влияние на численность населения. По оценкам историков, бубонная чума, поразившая Средний Восток и Западную Европу в 1348-1349 годах, убила треть населения. Нет оснований считать, что вспышки чумы в VI веке были менее жестокими. Многие из недавно процветавших городов и селений, вероятно, опустели и пришли в упадок. Мусульманские завоеватели, вступавшие в города Сирии и Палестины в 630-х и 640-х годах, возможно, ходили по улицам, заросшим травой и колючим кустарником среди древних колонн, а немногочисленные выжившие горожане селились в развалинах роскошных дворцов своих предков.
Эпидемии были не единственной проблемой, с которой столкнулась Сирия во второй половине VI века. В V и начале VI века отношения между Византией и Сасанидами были в основном мирными. Обе силы уважали границы зон влияния в Сирийской пустыне на юге и в горной Армении на севере. Однако в середине VI века завязалась масштабная и весьма разорительная война между двумя великими державами. Сасанидские шахи многократно вторгались на территорию Византии. В 540 году они взяли великую западную столицу — Антиохию, — а в 573 году захватили важную столицу провинции Апамея. В обоих случаях они унесли с собой немало трофеев, а кроме того, множество людей переселились в новые города Персидской империи.
Если в VI веке отношения между империями ухудшались, то в VII они совсем испортились. В 602 году император Маврикий со всей семьей был убит взбунтовавшимися солдатами. За несколько лет до того император дал убежище молодому и энергичному сасанидскому монарху Хосрову II, временно смещенному с престола. Теперь Хосров воспользовался смертью своего благодетеля как предлогом для опустошительного нападения на Византийскую империю. Его армии одержали несколько впечатляющих побед. В 611 году персы вышли к Босфору прямо напротив Константинополя. В 619 они захватили Александрию и весь Египет.
Византию спас император Ираклий (610-641). Он управлял византийскими провинциями в Северной Африке, однако в 610 году отплыл в Константинополь с войском своих провинций и сбросил с трона жестокого узурпатора Фоку. Все время его правления ушло на борьбу с персами. После многолетней войны, когда, казалось, ничто не способно остановить персидские армии, Ираклий в 624 году переломил ход кампании, обрушив мощный удар на тылы врага. Он принял смелое и блестящее стратегическое решение провести войско от турецкого побережья Черного моря через Северный Ирак и захватил великий храм огнепоклонников в Шизе и дворец Хосрова в Дастгарде. После смерти своего главного противника, Хосрова II, в 628 году, когда в Персии завязалась борьба за трон, Ираклий сумел восстановить мир, сохранив прежнюю границу между двумя империями, проходившую по реке Хабур. В 629 году он переговорами добился вывода персидских войск из Сирии и Египта и занялся установлением правления Византии в возвращенных провинциях. 21 марта 630 года он пережил миг высшего триумфа, вернув в Иерусалим реликвию — животворящее древо Креста Господня, захваченное персами.
