Годы его недолгого правления стали годами безграничного непотизма – раздачи церковных должностей родственникам и сторонникам семьи Борджиа. Каликст III скончался в 1458 году. До кончины он вызвал из Испании своих племянников – Педро Луиса и Родриго, сыновей своей родной сестры. Матерью Родриго была урожденная Иоанна Борджиа. Ее супругом был Готфрид Ленсуоли, давно знавший о связи супруги с ее братом Алонсо. Поэтому когда родился Родриго, то Готфрид не признал его сыном и развелся с женой. Подобное прискорбное поначалу стечение обстоятельств привело к тому, что Родриго был вынужден носить материнскую фамилию – Ланцоль.
Живя в Испании, молодой Родриго сначала решил специализироваться в юриспруденции, быстро став признанным мастером по защите сомнительных лиц и деяний. Однако природа брала свое – хотелось вольной жизни, и молодой Борджиа поменял мантию на военный мундир.
Каликст усыновил обоих племянников, дав им свою фамилию – Борджиа. При жизни Каликста эти племянники-сыновья стали занимать самые выгодные должности. Педро Луис был назначен префектом Рима и стал герцогом Сполето, викарием Террачино и Беневенто. Родриго, о котором все-таки дошли слухи, что он был незаконнорожденным сыном Каликста, был рукоположен, став кардиналом и епископом Валенсии, а затем и вице-канцлером Римской церкви. Обычно еще при жизни папа называл имя своего преемника, и хотя избирался новый понтифик собранием конклава, к его мнению прислушивались. Каликст III не скрывал, что хотел бы видеть после себя на престоле Родриго. Кончина Каликста создала его сыновьям много проблем. «Испанских выскочек» не любили в городе ни чернь, ни аристократы. Как только по Риму поползли слухи о тяжелой болезни понтифика, в городе началась охота на испанцев. Педро Луис бежал из Рима, бросив все нажитое. Брат сопровождал его до Остии, а затем вернулся в Рим, который покидать не желал.
Кардиналу Борджиа было всего 27 лет – он понимал, что для папства это не возраст. При избрании нового папы он отдает свой голос за Энеа Сильвио Пикколомини, который и стал новым понтификом под именем Пия II. Родриго приобрел дружеское расположение Пия II, а затем его преемников Павла II, Сикста IV, Иннокентия VIII. Позиции его достаточно окрепли, чтобы двигаться дальше к высшим должностям. Он читает прекрасные проповеди, красиво служит мессу, получает все новые и новые назначения и бенефиции, становится деканом кардиналов-диаконов, что дает ему право короновать нового папу, затем камерлингом, то есть казначеем, Святой коллегии.
