Для адмирала наступило время тяжелых утрат. Он за короткое время потерял старшего сына, младшего брата, а через год и жену. Колиньи становился все более суровым, склонным к фатализму, а проводимые им военные действия делались более жестокими в отношении населения.
После убийства герцога Франсуа Гиза в 1563 году Колиньи обвинили в организации этого убийства. Семья герцога требовала для адмирала смертной казни, но король Карл IX объявил об оправдании Колиньи. Тогда Гизы, а вместе с ними и Монморанси, так и не простивший племяннику ухода от католицизма, поклялись отомстить адмиралу, покарав его смертью.
В 1567 году гугеноты вновь взялись за оружие и вели войну весьма успешно благодаря стратегическому искусству Конде и Колиньи. Им удалось быстро занять Париж и Сен-Дени. Необычайная активность Колиньи в этих войнах возбуждала к себе ненависть всех католиков во главе с Гизами. Они добились того, что адмирал был осужден Парижским парламентом за государственную измену, а приговор по делу Колиньи от 12 сентября 1569 года гласил: «Колиньи виновен в оскорблении величества, он – нарушитель и губитель мира, враг спокойствия, тишины и общественной безопасности, организатор и возмутитель вооруженного мятежа и заговора, направленных против короля и государства».
Адмирал уже несколько раз подвергался нападениям наемных убийц, но смог счастливо избегать трагического конца. В сражении при Жарнаке погиб принц Конде. Его сын и Генрих Наваррский были еще очень молоды, чтобы быть во главе протестантов. И адмирал Колиньи стал главой партии гугенотов – более значительной фигуры в лагере протестантов не было. Его авторитет покоился не только на знатном происхождении и воинских заслугах, но и на личных нравственных качествах. Даже католик Брантом признавал Колиньи человеком достойным. Он писал: «…мы должны считать господина адмирала блестящим и совершенным полководцем, он был наделен мудростью и умением руководить».
Мир в Сен-Жермене, заключенный в июле 1570 года, на короткое время стабилизировал положение в стране, и протестанты были возвращены ко двору. Следующий год для адмирала был годом потери второго брата и заключением нового брака Колиньи женился на Жаклин де Монбель, которая была моложе адмирала на 23 года. И хотя брак оказался недолгим, но все-таки скрасил последние годы жизни Колиньи. К этому времени относится и сближение Колиньи с королем Карлом IX, который мечтал с помощью адмирала присоединить к Франции Нидерланды. Колиньи был введен в королевский совет, получил 150 тысяч ливров и аббатство, приносящее более 20 тысяч ливров дохода.
