Февральская революция 1917 года в России открыла двери тюрьмы для политических заключенных. Меер Трилиссер был амнистирован и переехал на жительство в Иркутск. Здесь он работает редактором местной газеты «Голос социал-демократа», а затем по решению партии переходит в военную организацию Иркутского комитета большевиков. В марте 1917 года назначается секретарем Иркутского совета. В октябре того же года на 1-м Общесибирском съезде Советов избирается членом ВЦИК Центросибири. Одновременно становится членом губкома РСДРП(б).
После победы Октябрьской революции Меер Абрамович активно работает над установлением советской власти в Сибири. В декабре 1917 года участвует в подавлении юнкерского мятежа в Иркутске. В 1918 году избирается членом Президиума Иркутского военного комиссариата, а с июня того же года является заместителем председателя и членом коллегии Сибирского военного комиссариата, начальником штаба Прибайкальского фронта.
После мятежа чехословацкого корпуса и захвата власти в Сибири адмиралом Колчаком осенью 1918 года Меер Абрамович Трилиссер участвует в организации большевистского подполья в Амурской области. В апреле 1919 года избирается председателем Амурского областного ревкома, а в августе того же года — членом областного военно-революционного полевого штаба. С мая 1920 года М. Трилиссер — председатель Амурского облревкома.
После изгнания интервентов работает секретарем Амурского обкома партии. Одновременно является редактором газеты «Амурская правда».
С образованием в 1921 году Дальневосточной республики М. Трилиссер назначается комиссаром ДВР по Амурской области. Одновременно является членом Дальневосточного бюро РКП(б) и членом Государственной политической охраны ДВР, выполнявшей функции контрразведки этой буферной республики. Здесь он создает первую на советском Дальнем Востоке специальную шифровальную службу для связи с Москвой и приступает к формированию разведывательного аппарата.
Вскоре в Москву потекли ручейки разведывательной информации о планах Японии, США и белогвардейцев на Дальнем Востоке. В одном из сообщений в Центр того периода М. Трилиссер, в частности, отмечает:
«Получил информацию, что японское командование выдвигает вопрос о мирных переговорах. Местом встречи предполагается Харбин. Противник поспешно отступает, взорвав водокачку и разобрав железнодорожные пути. Нельзя ли получить аэроплан для ведения разведки?»
Успешная разведывательная работа М. Трилиссера на Дальнем Востоке была замечена в Москве. Он получает телеграмму наркома иностранных дел Г. В. Чичерина, в которой, в частности, говорится:
