В 1980-х годах он стал «доверенным лицом», а проще говоря, приказчиком банкира Лоренцо Медичи. Выполняя поручения своего хозяина, Америго часто имел дело с представителями фирмы Медичи в испанских городах. В 1490 году он впервые посетил Севилью. По дороге туда, в Пизе, он купил, уплатив крупную сумму (130 дукатов), каталонскую навигационную карту Средиземного моря 1437 года — свидетельство того, что уже тогда он интересовался мореходным делом (возможно, по деловым соображениям).
В 1492 году Америго переехал на постоянное жительство в Севилью и поступил на службу к своему земляку Джапетто (Хуаното) Берарди. У Берарди, принимавшего участие в финансировании первой экспедиции Колумба, Америго познакомился с великим мореплавателем, и тот до конца жизни считал его своим другом. Вот в каких выражениях он отзывался об Америго в письме к сыну Диего Колону от 5 февраля 1505 года:
«…я беседовал с Америго Веспуччи, который направляется ко двору, куда его призвали, чтобы посоветоваться с ним относительно некоторых вопросов мореплавания. Он всегда выражал желание быть мне полезным, это честный человек. Счастье было к нему неблагосклонно, как и ко многим другим. Его труды не принесли ему тех выгод, на которые он был вправе рассчитывать… Он полон решимости сделать для меня все, что в его силах…»
Может быть, генуэзец не знал, что с 1495 года его друг Веспуччи как компаньон, а с 1496 года как душеприказчик Берарди принимал активное участие в снаряжении полуправительственных и частных испанских экспедиций, отправлявшихся в Западную Индию вопреки договору короны с Колумбом? Фердинанд и Изабелла не считали себя связанными этим договором. А может быть, Колумб и знал об этом, но полагал, что «дело есть дело», и, во всяком случае, понимал, что его неудачи связаны с происками влиятельных врагов и политикой «католических королей», а не с финансовыми операциями Берарди. Ведь этот итальянский торговый дом сам был заинтересован в успехе предприятия Колумба, так как вложил в него значительный, по крайней мере для Веспуччи, капитал (180 тысяч мараведи).
Из письма самого Веспуччи от 4 сентября 1504 года, адресованного флорентийскому вельможе Пьеро Содерини, известно, что он в 1497–1498 годы плавал у неких берегов западного полушария, приблизительно в 1000 лигах к западу от острова Гран-Канария. Очень многие историки географических открытий сомневаются в том, что такое плавание было действительно совершено.
